不孕症患者体内微量元素的浓度与其接受IVF-ET效果的关联性研讨

毕慧玲

（长治医学院附属和平医院生殖遗传科，山西 长治 046000）

不孕症（infertility）是指女性在婚后有正常的性生活、未避孕而在12个月内未能受孕的一种病症。不孕症在我国的发病率约为7%～10%。近年来，随着环境污染的加重及女性社会压力的增大，不孕症的发病率呈逐渐增高的趋势。进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是治疗不孕症重要的手段之一。在对不孕症患者施行IVF-ET时需将其卵子与其配偶的精子一起提取出来，在体外进行培养、发育成胚胎，再将优质胚胎移植至其宫腔，以使其妊娠。此疗法在临床上的适用范围较广。微量元素是人体必需的营养素。人体内的微量元素若缺乏或过多均会影响其正常的生理功能。近年来有研究表明，女性体内锌元素、铜元素、硒元素、铅元素、镉元素等微量元素的水平均与其生殖功能有密切的关系。育龄女性体内微量元素的水平异常可诱发不孕症。目前，我国关于不孕症患者体内微量元素的水平与对其进行IVF-ET效果的研究报道仍较少。本次研究主要论述不孕症患者在接受IVF-ET治疗期间其体内锌元素、铜元素、硒元素、铅元素、镉元素的水平与其临床疗效的关联性。

1 锌元素、铜元素及硒元素与女性生殖功能的关系

1.1 锌元素

锌元素是人体必需的微量元素之一，对人体生殖功能的发育可起到重要的影响。有研究人员在对动物卵母细胞进行同步辐射微探针荧光分析时发现，锌元素遍布于该细胞中且在卵胞浆中呈不均匀分布。锌元素缺乏可影响卵母细胞的成熟及卵细胞的质量，导致处于中期退化次级卵母细胞的数量异常，增加形态异常卵母细胞的数量，进而可导致排卵障碍性不孕[1]。此外，人体内锌元素的浓度异常还可能导致下丘脑功能异常、促黄体生成素释放激素（LHRH）的合成分泌不足、腺垂体合成分泌促卵泡生成素（FSH）与黄体生成素（LH）的功能下降，进而可引起血FSH、LH和睾酮的浓度降低，干扰卵泡的生长、成熟与排卵，导致第二性征发育不完全、性功能低下、闭经及排卵异常（不排卵或稀发排卵）。人体内的锌元素过量会对中枢神经系统产生负面的作用，如抑制催乳素（PRL）的合成与分泌、促进LH的释放等[2]。Johnson等研究发现，高浓度的锌元素会抑制FSH受体促发的环磷酸腺苷（cAMP）和孕酮（P）的生成，影响卵泡的成熟[3]。

1.2 铜元素

铜元素是在人体内分布广泛的必需微量元素之一。人体内的铜元素缺乏、过量或代谢异常均可导致一系列的疾病[4]。相关的动物研究表明，近年来水牛的生育能力降低可能是因自然环境中铜元素缺乏所致[5]。用铜离子温育犬腺垂体的立体实验结果显示，铜元素可促进生长激素（GH）、促甲状腺激素（TSH）、LH和促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。对静脉注射铜离子的大鼠与奶牛进行研究的结果显示，其垂体中LH的浓度明显下降[6]。一项关于大鼠离体丘脑下部细胞颗粒孵育的研究结果显示，铜元素可以CuATP复合物的形式刺激丘脑下部的LHRH颗粒（铜元素的靶组织），影响促性腺激素释放激素（GnRH）的释放。可见，在整个动物体或其局部组织中铜元素的浓度过高均可影响其生殖功能。高浓度的铜还可能干扰卵巢孕酮的受体部位SH基或线粒体膜的通透性，影响卵巢的血氧供应，干扰肾上腺皮质激素的合成和孕酮的生成，导致卵巢功能障碍，诱发不孕症[7]。此外，宫颈分泌物的黏稠度下降、胚泡外周表面黏多糖的溶解及抗着床现象也与人体内铜元素的浓度过高相关。有研究结果证实，高浓度的铜可减弱宫颈黏液中碳酸酐酶、透明质酸酶及碱性粒氨酸酶的活性，增强增生期子宫内膜细胞中酸性磷酸酶的活性，并可对精子获能及精子代谢能量的供给造成影响，阻碍生殖的过程[8]。

1.3 硒元素

硒元素是人类胚胎发生、发育过程中必需的微量元素，并可参与合成多种重要的酶及蛋白质。缺硒可导致细胞结构功能的缺失，阻碍卵子的形成。硒元素与雄性动物的生殖功能有密切的联系，对雄性动物的睾丸、精子均有一定的影响。目前，关于硒元素与雌性动物生殖功能关系的研究仍较少[9]。Kumar KS等研究发现，多次流产者红细胞中硒元素的水平明显低于健康女性，原因不明的自然流产者血清中硒元素的浓度普遍低于健康人[10]。研究发现，体内硒元素的浓度降低的研究组患者，其血清中促黄体生成素、卵泡刺激激素的水平均会降低。缺硒者和硒过剩者的体内均可出现DNA断裂的现象，而缺硒者体内DNA断裂的现象更多[11]。另一项研究表明，与低硒地区相比，高硒地区的人口出生率较高。这一现象也证实，硒是人在生育的过程中必需的微量元素。

2 不孕症患者体内锌、铜及硒元素的浓度与其接受IVFET效果的关联性

1987年，Ng等采用原子吸收光谱法对接受IVF-ET的33例患者卵泡液内锌元素、铜元素的浓度进行检测，结果显示，其卵泡液内锌元素的浓度为（0.72±0.12）g/L，铜元素的浓度为（1.16±0.29）g/L。无论卵泡大小、卵母细胞的有无及卵母细胞是否已受精，这些患者卵泡液内微量元素的浓度相比较差异均无统计学意义。可见，卵泡液内锌元素、铜元素的浓度并不反映卵母细胞的成熟度[12]。

Ozkaya等[13]研究发现，与同年龄段的13例对照组健康人相比，接受IVF-ET的30例不孕症患者其卵泡液中锌元素、铜元素的浓度及其血清中锌元素的浓度均较低。这30例患者卵泡液中锌元素、铜元素的浓度也低于服用多种维生素的不孕症患者。Ozkaya认为，接受IVF-ET的患者应补充多种维生素，以调节体内微量元素的水平，提高妊娠率。目前，关于人卵泡液中锌、铜生理浓度的范围，临床上尚无定论。

有研究结果显示，口服避孕药、使用长效避孕针或发生妊娠均会影响人血清中锌元素与铜元素的浓度（增高铜元素的浓度而降低锌元素的浓度）。在该研究中，接受IVF-ET的患者其血清中锌元素的浓度在排卵日处于最低值（明显低于中卵泡期与黄体中期其血清中锌元素的浓度），其血液中铜元素的浓度在早卵泡期最低，在黄体中期最高。这一结论与相关的报道有不同之处。笔者认为，这可能与接受IVF-ET（超排卵方案）的过程中患者体内铜元素的浓度受到生殖激素水平的影响有关，并可能与本次研究中样本的选择标准及样本量相关[14]。研究发现，与健康人相比，不孕症患者在黄体中期其血清中锌元素、铜元素的浓度均较高。在注射HCG后，与不孕症患者相比，在进行IVFET后已妊娠的女性血清中锌元素、铜元素的浓度较低，差异有统计学意义[15]。国外的研究已证实，硒元素与维生素E对猪卵的体外成熟、受精及囊胚发育均有促进的作用[16]。进行IVF-ET的患者其血清中锌元素、铜元素的浓度对其预后是否有影响，目前临床上尚无相关的报道。

3 铅元素、镉元素与女性生殖功能的关系

3.1 铅元素、镉元素对妊娠的影响

铅元素是自然界中难以降解的环境污染物，近年来对人类健康的威胁日趋严重。目前，铅元素对女性生殖功能的不良影响已引起人们的广泛关注。铅元素可抑制类固醇激素合成相关关键酶的活性及促性腺激素与卵巢受体的结合，干扰雌激素、孕激素的合成与分泌，进而可影响卵泡成熟。此外，铅元素具有神经毒性，可干扰女性生殖系统的相关神经活动，影响其下丘脑—垂体—卵巢轴的调节功能，抑制其下丘脑中促性腺激素释放激素、垂体卵泡刺激素及黄体生成素的合成和分泌，影响其卵巢与子宫内膜的周期性变化，使其出现排卵与月经功能异常[17]。在女性妊娠的过程中，铅元素可起到延缓受精卵着床、降低其受孕能力、抑制胚胎的植入等作用。这与铅元素能干扰雌二醇、孕激素及绒毛膜促性腺激素的代谢、损害子宫内膜雌激素受体的敏感性有关。女性在妊娠期若遭遇铅暴露可增加妊娠并发症的发生率。研究发现，发生妊娠并发症的孕产妇其血铅的水平较高，其谷胱甘肽的代谢可发生紊乱，其机体脂质过氧化的进程也会加快。可见，铅元素会影响人体的代偿机制[18-19]。孕产妇所处环境中的铅与其子宫肌肉的兴奋性增高及发生胎膜早破的情况存在关联性，并可增加其自然流产与早产的发生率[20]。目前，对这一研究结果仍存在一定的争议。大量流行病学研究的结果证实，孕妇若遭遇非职业性铅暴露可明显增加早产的发生率，在妊娠早期若遭遇高水平的铅暴露可能引发死胎，在妊娠中晚期若遭遇铅暴露则可大幅度增加胎儿畸形、子代神经管缺失和死产的发生率[21]。镉元素也是一种难以降解的环境污染物。有流行病学研究发现，职业接触镉的女性，其流产、早产、死产及胎儿宫内发育受限的发生率均可明显增高。这与镉元素可导致生育能力降低甚至不孕的观点相吻合[22]。

3.2 不孕症患者体内铅元素、镉元素的浓度与其接受IVF-

ET效果的关联性

沈维干等[23]研究了铅元素与镉元素对体外培养、体外受精小鼠卵母细胞生发泡破裂（GVBD）、第一极体释放及体外受精效果的影响，结果显示，铅元素、镉元素对GVBD的影响并不显著，但可抑制卵母细胞第一极体的释放，降低卵母细胞的存活率与IVF频率。这一情况可能与铅元素、镉元素能破坏纺锤体，使减数分裂发生异常，影响微丝细胞的骨架成分，阻止胞质分裂有关。李艳萍等的研究结果显示，无铅、镉职业接触史的妊娠组研究对象与未妊娠组研究对象，其卵泡液内镉元素、铅元素的浓度无明显的差别；其卵泡液内铅元素、镉元素的浓度与其年龄、采卵数、卵成熟率、受精率、卵裂率及胚胎优质率等均不存在相关性。这一结论与以往报道的研究结论相一致[24]。国外的相关研究报道指出，女性卵泡液中铅元素、镉元素的浓度与其进行IVF-ET的结局并无相关性[25]。

综上所述，锌元素、铜元素、硒元素、铅元素、镉元素等微量元素能直接或间接地影响女性下丘脑-垂体-性腺轴相关激素的水平，其在生殖内分泌系统的诸多环节中均可发挥举足轻重的作用。近年来，不孕症的发病率逐渐上升，接受IVF-ET的人群逐渐扩大。如何提高对不孕症患者进行IVF-ET的效果已成为临床上亟需解决的问题。在此方面，我们仍需进行更深入的研究。

[1] 杨冬梅,邬晋芳.微量元素与优生优育[J].中国妇幼健康研究,2008,19(2):143-145.

[2] O’Brien CE, Krebs NF, Westcott JL, et al. Relationships among plasma zinc, plasma prolactin, milk transfer, and milk zinc in lactating women[J]. J Hum Lact, 2007, 23(2): 179-183.

[3] Johnson AL, Brake J. Zinc-induced molt: evidence for a direct inhibitory effect on granulosa cell steroidogenesis[J]. Poult Sci, 1992, 71(1): 161-167.

[4] 李万立,罗海吉.微量元素铜与人类疾病关系的研究进展[J].微量元素与健康研究,2008,25(1):62-65.

[5] Bhoopendra Singh, Rawal CVS, Swarup D. Soil – plant - animal relationship of Zn, Cu and Co in buffaloes of Rohilkhand regi on[J]. Indian Journal of Animal Sciences, 2007, 77(1):83.

[6] Chiba K, Kobayashi H, Wakabayashi K. Isolation and partial char acterization of LH, FSH and TSH from canine pituitary glan d[J]. Endocr J, 1997, 44(2): 205-218.

[7] 杜惠兰,宋翠淼,马惠荣,等.微量元素Cu及生殖激素与卵泡发育的关系[J].陕西医学杂志,2007,36(6):647-648.

[8] 陆飞兰主编.计划生育理论与实践[M].广州:广东科技出版社,1987.

[9] 白晓琴,杨建一,李莉.硒对生殖的影响[J].中国优生与遗传杂志,2006,14(9):1-2.

[10] Kumar KS, Kumar A, Prakash S, et al. Role of red cell selenium in recurrent pregnancy loss[J]. J Obstet Gynaecol, 2002, 22(2):181-183.

[11] Kaur P, Bansal MP. Effect of selenium-induced oxidative stress on the cell kinetics in testis and reproductive ability of ma le mice[J]. Nutrition, 2005, 21(3): 351-357.

[12] Ng SC, Karunanithy R, Edirisinghe WR, et al. Human follicular fluid levels of calcium, copper and zinc[J]. Gynecol Obstet In vest, 1987, 23(2): 129-132.

[13] Özkaya MO, Nazıroğlu M, Barak C, et al. Effects of multivitami n/mineral supplementation on trace element levels in serum an d follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization(IVF)[J]. Biol Trace Elem Res, 2011, 139(1): 1-9.

[14] Razagui IB, Ghribi I. Maternal and neonatal scalp hair concent rations of zinc, copper, cadmium, and lead: relationship to so me lifestyle factors[J]. Biol Trace Elem Res, 2005, 106(1):1-28.

[15] 庄依亮.锌硒宝治疗女性不孕症的临床研究[J].生殖与避孕,2005,25(9):576.

[16] Tareq KM, Akter QS, Khandoker MA, et al. Selenium and vitamin E improve the in vitro maturation, fertilization and culture to blastocyst of porcine oocytes[J]. J Reprod Dev, 2012, 58(6):621-628.

[17] 沈彤,朱启星.环境铅对女性生殖生育及子代影响的研究进展[J].安徽预防医学杂志 ,2001,7(2):148-149.

[18] Sallmén M, Anttila A, Lindbohm ML, et al. Time to pregnancy among women occupationally exposed to lead[J]. J Occup Envir on Med, 1995, 37(8): 931-934.

[19] Tabacova S, Balabaeva L. Environmental pollutants in relation to complications of pregnancy[J]. Environ Health Perspect,1993, 101 Suppl 2: 27-31.

[20] Borja-Aburto VH, Hertz-Picciotto I, Rojas Lopez M, et al. Blo od lead levels measured prospectively and risk of spontaneous abortion[J]. Am J Epidemiol, 1999, 150(6): 590-597.

[21] Irgens A, Krüger K, Skorve AH, et al. Reproductive outcome in offspring of parents occupationally exposed to lead in Norwa y[J]. Am J Ind Med, 1998, 34(5): 431-437.

[22] Nishijo M, Nakagawa H, Honda R, et al. Effects of maternal ex posure to cadmium on pregnancy outcome and breast milk[J].Occup Environ Med, 2002, 59(6): 394-396.

[23] 沈维干,陈彦,李朝军,等.6种金属元素对小鼠卵母细胞成熟和体外受精的影响[J].卫生研究,2000,29(4):202-204.

[24] 李艳萍,马赟,马燕琳,等.卵泡液内镉、铅含量及其与患者吸烟、居住环境及体外受精-胚胎移植结局的关系[J].中华妇产科杂志,2005,40(10):707-708.

[25] Leoni G, Bogliolo L, Deiana G, et al. Influence of cadmium ex posure on in vitro ovine gamete dysfunction[J]. Reprod Toxic ol, 2002, 16(4): 371-377.