原发性进行性冻结步态一例报告

田秀秀,袁宝玉，郭怡菁

(东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009)

原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait，PPFG)是一种原因不明的以步态异常为主要临床表现的进行性神经系统变性疾病。该病早期往往表现为类似于帕金森病的症状，如起步困难、姿势不稳，易误诊为帕金森病，但该病大多对多巴胺类药物反应差，因而延误治疗，现报道1例如下。

1 病例介绍

患者男性，75岁，教师，因“进行性起步、转身困难3年”入院。患者3年前无明显诱因出现起步及转身困难，启动后可正常行走，病情逐渐加重，表现为发作频率增多，出现写字越写越小，嗅觉减退，记忆减退。无反复跌倒、垂直凝视麻痹、静止性震颤、眼球震颤、吞咽困难和言语障碍，睡眠正常。1年前在外院诊断为帕金森综合征，予以口服吡贝地尔50 mg tid，服药后症状无好转，自行停药。后服用美多芭0.25 g·d-1，患者自诉症状反而加重，表现为发作频率增加。既往体健，无特殊相关病史，家族无类似病史。查体合作，问答切题。记忆力减退，计算力正常(100-7=93-7=86)，定向力、执行力正常。简易精神状态检查量表(mini- mental state examination，MMSE)评分26分(问：今天星期几？答：不知道；患者不能记忆皮球、树木、国旗3个词汇)。嗅觉减退，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，眼球运动自如，无眼球震颤和复视。双侧额纹、眼裂、鼻唇沟、口角对称，双侧面部皱眉、闭眼、示齿、鼓腮、吹口哨等动作完成正常。双上肢肌力、肌张力正常，双下肢肌力、肌张力正常。掌颌反射阴性。双侧肱二头肌腱反射正常，双侧肱三头肌腱反射正常，无轴性肌张力增高。双膝反射正常，踝反射未引出。音叉觉、针刺觉正常，病理征阴性，指鼻试验、跟膝胫试验、轮替试验均稳准，Romberg征阴性。脑膜刺激征阴性。头颅MRI成像轻度脑萎缩。脑多巴胺转运体显像：99Tc- TRODAT- 1{2β- [N,N′- 双(2- 巯乙基)乙撑二胺基]甲基- 3β(4- 氨苯基)托烷)}脑断层三维系列图像清晰，两侧纹状体对称显影，形态相仿。可见两侧纹状体体、尾部放射性浓聚，头部则缩小，呈稀疏淡影；右侧纹状体放射性摄取/左侧纹状体放射性摄取=0.956。头颅CT灌注成像：脑灌注未见明显异常。肛门括约肌肌电图：多相波90.0%，多相MUP时限10.9 ms、波幅3 576 μV；肛门括约肌小力收缩运动单位时限正常，未见卫星电位，大力收缩募集正常。皮肤交感反应(sympathetic skin response，SSR):双上肢及左上肢潜伏期、波幅正常，右下肢潜伏期正常、波幅减低。入院后行美多芭负荷试验，统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS- Ⅲ)基线评分14分，服用美多芭0.25 g后最低评分为17分，患者症状无缓解，反而加重；根据MDS帕金森病诊断标准，该患者不能诊断为帕金森病，亦不考虑诊断为帕金森综合征。考虑诊断为PPFG，予以口服司来吉兰10 mg·d-1出院。

2 讨 论

步态冻结是指在行走过程中突然出现的短暂运动不能(患者诉其足如黏滞或被吸附在地板上)。起始执行功能或运动转化区被抑制，出现短暂停滞，一旦打破冻结即可正常或接近正常行走，冻结表现为起步和转身困难。冻结现象在多种疾病中可见到，如进行性核上性麻痹、多系统萎缩、血管性帕金森病、脑炎后帕金森病、正常压力性脑积水等。PPFG是指患者早期以步态冻结为主要特征，且临床表现不能用帕金森病、帕金森综合征及外周(运动或感觉)、基底节区锥体束或小脑束损伤等疾病进行解释，左旋多巴治疗效果差，甚至加重病情。目前PPFG临床诊断主要依靠病史、临床表现和辅助检查以及排除其他疾病。近来，部分研究表明单胺氧化酶抑制剂可改善步态冻结症状，可能是通过其活性代谢产物甲基苯丙胺起作用[1]。Wilcox等[2]认为,对双侧脑桥核进行持续深部脑刺激可改善PPFG患者步态障碍症状。另有报道显示度洛西汀可以治疗PPFG，通过激活去甲肾上腺素能通路，抑制去甲肾上腺素的摄取而发挥作用[3]。

PPFG发病机制不明，有人认为可能是多级神经结构的协调活动出现异常所导致。皮质辅助运动区的结构或功能受损，不能将兴奋性的谷氨酸物质传给尾状核，纹状体相关区域被抑制，苍白球与黑质内的输出区激活增加，抑制脑干和丘脑的γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid，GABA)能神经，最终表现为运动不能，步态冻结[4]。或某一神经结构的功能缺失，相应的代偿出现，即基底节超直接通路激活，皮质运动前区间接作用于苍白球/黑质，增加纹状体内的GABA能兴奋性，反过来抑制脑桥脚核/中脑运动区，导致步态冻结[4]。但也有人认为PPFG不是一种独立的疾病，可能是进行性核上性麻痹的一种表型，疾病早期阶段表现为冻结步态，最终发展为进行性核上性麻痹[5]。有研究人员[5]对13例临床诊断为PPFG的患者进行了单光子发射计算机断层成像术(single- photon emission computed tomography，SPECT)扫描，在3～7年的随访期间8例SPECT扫描结果异常(黑质纹状体区放射性摄取减低)的患者中4例诊断为进行性核上性麻痹，3例仍符合PPFG；5例SPECT扫描结果正常的患者中2例仍符合PPFG的诊断。PPFG患者黑质纹状体区的多巴胺能神经末梢变性,出现放射性示踪剂减少的发病机制与帕金森综合征的发病机制一致。Williams等[[6]对7例PPFG患者的脑组织病理进行研究，发现6例有进行性核上性麻痹的tau蛋白病理改变，但tau蛋白的沉积程度较经典的进行性核上性麻痹表型Richardson’s病轻。因此,PPFG最终可能会进展为进行性核上性麻痹。

进行性核上性麻痹是一种较为常见的非典型帕金森综合征，特征性的临床表现为垂直性核上性眼肌麻痹伴姿势不稳易跌倒。MRI正中矢状面成像中，进行性核上性麻痹患者中脑顶端与脑桥轮廓构联成“蜂鸟嘴”，即“蜂鸟征”。有学者发现PSP患者脑组织萎缩较严重，以中脑为著，小脑上脚宽度和小脑中脚宽度、桥脑面积和中脑面积均减小[7]。本例患者目前主要临床表现为步态冻结，无垂直性眼肌麻痹，无凝视麻痹，MRI脑萎缩不明显，无“蜂鸟征”表现，故目前不足以诊断为进行性核上性麻痹，需长期随访。

综上，PPFG可能是其他神经系统变性病的早期表现形式，需要密切随访患者临床表现及神经电生理改变。

[参考文献]

[1] COFIA F,SANTIAGO M.Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait[J].Movement Disorders,2008,23(3):449- 451.

[2] WILCOX R A,COLE M H,WONG D,et al.Pedunculopontine nucleus deep brain stimulation produces sustained improvement in primary progressive freezing of gait[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2011，82(10):1256- 1259.

[3] MORGANTE F,FASANO A.Improvement of duloxetine in primary progressive freezing gait[J].Neurology,2010,75(12):2130- 2132.

[4] SIMON J G,JAMES M.The next step :a common neural mechanism for freezing of gait[J].Neuroscientist,2016,22(1):72- 82.

[5] FASANO A,BALDARI S,GIUDA D D,et al.Nigro- striatal involvement in primary progressive freezing gait:insights into a heterogeneous pathogenesis[J].Parkinsonism Related Disorders,2012,18(5):578- 584.

[6] WILLIAMS D R,HOLTON J L,STRAND K,et al.Pure akinesia with gait freezing:a third clinical phenotype of progressive supranuclear palsy[J].Movement Disorders,2007,22(15):2235- 2241.

[7] 赵海燕,黄华,李菊荣,等.帕金森叠加综合征的临床与影像学特点分析[J].现代医学,2016,44(11):1509- 1513.