辅助生殖过程中不同给药途径进行黄体支持的疗效评价

曹羽明，杜二球，张颖，张元珍

(武汉大学中南医院妇产科，武汉　430071)

近年不孕症的发病率呈上升趋势。辅助生殖技术是不孕症治疗的重要手段，促排卵的治疗在其中发挥重要作用，但也有较为复杂的副作用：可以因为黄体功能不全导致子宫内膜的容受性下降，从而引起胚胎着床的失败[1]。黄体支持可有效改善黄体功能。临床广泛应用黄体酮进行黄体支持，主要有口服、肌肉注射及阴道给药3种方式。口服黄体酮存在肝脏首过效应，且血药浓度不稳定，临床应用逐渐减少[2]。目前的临床研究也多集中于比较阴道用黄体酮与肌肉注射进行黄体支持的疗效，但结局指标均不够完善[3]。所以，针对黄体酮进行黄体支持的理想给药方式至今尚无定论。本文比较了黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮进行黄体支持的妊娠结局，并对患者最为关注的副反应发生率进行对比，为今后在临床中使用不同方案进行黄体支持治疗提供新的思路。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索万方、CNKI、PubMed、medline中公开发表的中/英文文献。时间为数据库建立至2017年12月1日。

1.英文文献检索策略：#1 Vaginal progesterone and intramuscular progesterone；#2 Crinone 8%；#3 Progesterone sustained-release vaginal Gel；#4 Luteal-phase support and vaginal progesterone and intramuscular progesterone。

2.中文文献检索策略：#1 阴道用黄体酮；#2 肌肉注射黄体酮；#3 雪诺同 or 黄体酮阴道缓释凝胶；#4 黄体支持。

二、文献纳入/排除标准

1.纳入标准：(1)研究类型：纳入所有比较黄体酮阴道缓释凝胶与肌肉注射黄体酮进行黄体支持对辅助生殖患者的妊娠结局及副反应发生率评价的随机对照试验(RCT)；(2)研究对象：辅助生殖术后采用两种方式进行黄体支持的患者；(3)处理方式：观察组及对照组分别使用黄体酮阴道缓释凝胶及肌肉注射黄体酮黄体支持；(4)指标评价：妊娠结局(临床妊娠率、继续妊娠率、异位妊娠率、流产率、活产率)，患者满意度(副反应发生率)。

2.排除标准：结局指标报告不完整并获取无果；相同机构相似目标结果，只纳入信息更全的报道；只有摘要而索取全文无果。

三、质量评价

对纳入文献进行偏倚风险评估(Cochrane系统评价手册)。分别评价：随机序列的产生方法、是否采用盲法、盲法的实施、报告结果是否完整、报告结果有无选择性、是否存在其它偏倚。

四、提取资料

阅读全文提取数据资料，包括样本量、研究对象的一般情况、黄体支持方式、结局指标。

五、统计分析

RevMan 5.2进行Meta分析。使用X2及I2检验评价各研究间的异质性，当P≥0.1、I2≤50%则说明异质性较小，应用固定效应模型分析；当P≤0.1、I2≥50%时则存在异质性，进行亚组分析异质性产生的原因，应用随机效应模型分析，如果异质性大且不能找到来源，则进行描述性分析[4]。统计量用相对危险度(RR)描述，并计算95%可信区间(CI)，进行敏感性分析并用漏斗图检测偏倚。

结　　果

一、纳入文献情况

粗检文献3 568篇。剔重及粗读文题后剔除3 225篇，精读摘要及全文后纳入14篇文献[5-18]，共4 386例患者。文献中研究时间、研究地点、黄体酮给药方式、测量指标等情况见表1。文献筛选流程见图1。

表1　纳入文献的一般情况

注：①临床妊娠率；②继续妊娠率；③异位妊娠率；④流产率；⑤活产率；⑥副作用发生率

图1　筛选流程

二、偏倚风险评估

按Cochrane推荐偏倚风险评估方法评估，研究间有可比性，但存在偏倚(图2、3)。14个研究均为随机对照研究，但没有详细阐述方法，未说明是否采用盲法及分配隐藏方案。各研究报道结果完整。

三、Meta分析结果

1.两种黄体支持方式改善临床妊娠率比较：10个研究比较了两种黄体支持方式对临床妊娠率影响差异。研究间异质性小(P≥0.1，I2=9%)；两种黄体支持方式对于临床妊娠率的改善无显著差异[RR=0.99，95%CI(0.92，1.07)，P=0.86](图4)。漏斗图不对称，可能与偏倚风险的存在有关(图5)，敏感性分析森林图结果不发生改变。

图2　偏倚风险(%)

图3　偏倚风险(逐一判断)

图4　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对临床妊娠率影响的Meta分析(森林图)

图5　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对临床妊娠率影响的Meta分析(漏斗图)

2.两种黄体支持方式改善继续妊娠率比较：6个研究比较了两种黄体支持方式对继续妊娠率的影响。研究间异质性小(P≥0.1，I2=28%)。结果显示：两种黄体支持方式对于继续妊娠率的改善无显著差异[RR=1.06，95%CI(0.94，1.19)，P=0.32](图6)。因研究数量偏少未做漏斗图。敏感性分析森林图结果不发生改变。

3.两种黄体支持方式对异位妊娠率影响比较：8个研究比较了两种黄体支持方式对异位妊娠率的影响。研究间异质性小(P≥0.1，I2=0%)。两种黄体支持方式对于异位妊娠率的影响无显著差异[RR=0.84，95%CI(0.48，1.47)，P=0.54](图7)。因研究数量偏少未做漏斗图。敏感性分析森林图结果不发生改变。

4.两种黄体支持方式对流产率影响比较：10个研究比较了两种黄体支持方式对流产率的影响。研究间异质性小(P≥0.1，I2=0%)，两种黄体支持方式对于流产率的影响无显著差异[RR=0.92，95%CI(0.75，1.14)，P=0.45](图8)。漏斗图不对称，可能与偏倚风险的存在有关(图9)，敏感性分析森林图结果不发生改变。

图6　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对继续妊娠率影响的Meta分析(森林图)

图7　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对异位妊娠率影响的Meta分析(森林图)

图8　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对流产率影响的Meta分析(森林图)

图9　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对流产率影响的Meta分析(漏斗图)

5.两种黄体支持方式对活产率影响比较：8个研究比较了两种黄体支持方式对活产率的影响。研究间异质性小(P≥0.1，I2=39%)。两种黄体支持方式对于活产率的影响无显著差异[RR=0.99，95%CI(0.89，1.09)，P=0.76](图10)。因研究数量偏少未做漏斗图。敏感性分析森林图结果不发生改变。

6.两种黄体支持方式对副反应发生率影响比较：4个研究比较了两种黄体支持方式对副反应发生率的影响。研究间异质性小(P≥0.1，I2=36%)。与肌肉注射黄体酮相比，黄体酮阴道缓释凝胶副反应发生率较低[RR=0.23，95%CI(0.05，0.93)，P=0.04](图11)。因研究数量偏少未做漏斗图。敏感性分析森林图结果不发生改变。

图10　阴道用黄体酮凝胶与肌注黄体酮对活产率影响的Meta分析(森林图)

图11　阴道用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮对副反应发生率影响的Meta分析(森林图)

讨　　论

在正常妊娠中，体内分泌大量雌、孕激素以适应妊娠的需要。辅助生殖技术则通过促排卵，获取多枚卵母细胞使其在体外受精发育成胚胎，再植入母体宫内以达到受孕的目的。促排卵周期中，多个卵泡同时发育，合成和分泌超生理剂量的雌、孕激素，负反馈抑制下丘脑-垂体-性腺轴，抑制LH分泌，从而引起黄体功能不全，则体外受精的成功率下降。相关研究提示应用黄体酮进行黄体支持可以改善这一结局，胚胎种植率及临床妊娠率与无黄体支持组相比有明显的提高[19]。黄体酮(主要包括天然黄体酮、17-α己酸羟孕酮及雪诺同8%等)已经在辅助生殖技术中广泛使用，不同黄体支持方式对妊娠结局均有一定的改善[20-22]，而何种剂型、给药方式更有利于黄体支持而更被患者接受是临床医生所面临的一个选择。

本研究全面评价黄体酮阴道缓释凝胶对比肌肉注射黄体酮进行黄体支持的妊娠结局，对临床上关注的妊娠结局进行全面有效的评价，主要包括临床妊娠率、继续妊娠率、异位妊娠率、流产率及活产率。并对患者最为关注的副反应发生率进行有效评价，结果显示两种黄体支持方式对患者妊娠结局的改善无显著差异，阴道用黄体酮凝胶的副反应发生率低。相关针对性调查类研究也显示患者对阴道用黄体酮凝胶的满意度较高[23]。本研究与2009年Zarutskie等[24]的一项Meta分析结果相似，但他们的研究仅比较了临床妊娠率、继续妊娠率及流产率，而本研究纳入了更新更高质量的文献，对妊娠结局的评价更为全面。早在1997年国外学者就通过体外模型实验证实了黄体酮阴道缓释凝胶的子宫首过效应，在子宫局部首先达到有效的药物浓度，并证实应用后黄体酮浓度在子宫内膜呈稳定性变化[25]。黄体酮阴道缓释凝胶溶解后直接经局部组织血管进行物质交换，使子宫局部的孕酮浓度明显高于血浆浓度，给子宫提供更适合胚胎植入及着床的条件，从而有效提高临床妊娠率，降低异位妊娠率。妊娠后使用黄体酮阴道缓释凝胶可以更好地降低子宫平滑肌的兴奋性及其对各种刺激的反应，减少宫缩的发生，进而提高继续妊娠率及活产率，减少流产的发生。黄体酮阴道缓释凝胶缓释给药副反应发生率低，用量少且操作简单，患者更愿意使用。但凝胶价格偏高，临床医生可以在患者接受的情况下推荐使用。肌肉注射黄体酮在临床上多用于治疗习惯性流产、痛经、经量过多以及应用于辅助生殖技术等，肌肉注射黄体酮可以避免口服用药肝脏的首过效应，使子宫内膜恢复到分泌期为体内受精卵着床做准备，并且价格相对较低，在临床上仍广泛使用。由于激素替代周期内孕激素使用时间长、剂量大，在妊娠后仍需坚持使用至10～12周。而黄体酮针剂为油剂，吸收缓慢，局部药物吸收不充分导致体内黄体补充不足，易发生早期流产等并发症，且长期肌肉注射引起注射部位形成硬结、疼痛、过敏、引起皮肤局部变态反应而影响药物的吸收利用[26]，另外每次注射需在医院进行，这也给患者带来了极大的不便，从而使患者依从性差，不能达到更好的效果。

本研究尚存在以下不足，有待进一步研究和完善：纳入RCT均强调随机，但均未详细陈述随机的方法，且未陈述分配隐藏，存在一定的发表偏倚；虽然采用了广泛的检索策略，但部分文献无法获取或所获无果，因而不排除潜在的发表偏倚；对副反应发生率评价的文献偏少(大多进行副反应评价的文献不是RCT)。

提高妊娠率是生殖医学所追寻的第一目标，良好的黄体支持方式是实现这个目标的关键。黄体酮阴道缓释凝胶用于黄体支持与黄体酮针剂疗效相似，但其可以更好地保证子宫局部有效的黄体支持，并可有效避免患者注射黄体酮针剂所产生的不良反应，且其使用方便、副作用小、患者依从性高，值得在临床上进行推广使用。

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