低分子肝素对复发性流产伴低滴度阳性抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体患者妊娠结局影响

梁颖施，　陈惠禺，　黄俊杰，　张建平

广州市番禺区中心医院 1.妇产科；2.检验科，广东 广州 511400；3.中山大学孙逸仙纪念医院 妇产科，广东广州510120

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一配偶连续发生2次或2次以上流产，发生率约3%～5%，是临床上难以处理的不育症，严重影响广大妇女的生殖健康。RSA病因复杂，包括遗传、解剖、内分泌、生殖道感染、血液高凝状态及免疫学异常等[1-2]，抗磷脂抗体导致的流产约占RSA中的25%[2]。对于伴中高滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体或诊断为抗磷脂综合征(anti-phospholipid antibody syndrome，APS)的RSA患者，低分子肝素已经被证实可有效减少该类患者再次妊娠的流产率[3]。临床中，低滴度阳性的抗β2糖蛋白Ⅰ抗体也较常见，研究报道，低滴度阳性的抗β2糖蛋白Ⅰ抗体和抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACL)与高滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体一样可引起反复流产、死胎等病态妊娠[4]。有研究报道，将低分子肝素应用于存在低滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体的RSA患者也有良好的妊娠结局[5]。本研究观察低分子肝素应用于伴低滴度抗β2糖蛋白Ⅰ抗体RSA中的治疗效果，进一步验证该治疗方案的可行性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取自2016年2月至2017年4月广州番禺区中心医院收治的伴低滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体的RSA患者40例，采用随机数字表法分为常规组(n=20)与治疗组(n=20)，其中，4例患者自行更改治疗方案退出研究(常规组3例，治疗组1例)。纳入标准：符合《妇产科学》第7版中关于RSA的诊断标准，且存在低滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体。排除标准：排除夫妻双方存在遗传缺陷、女性生殖道感染、女性生殖器官存在器质性病变、男性精液异常、合并肿瘤及严重全身性疾病、抗心磷脂抗体阴性；不能坚持治疗、治疗过程中出现严重不良反应。常规组患者平均年龄(29.12±4.17)岁，流产次数(2.35±0.61)次，原发性RSA患者15例,抗β2糖蛋白Ⅰ抗体滴度(22.15±2.78)RU/ml；治疗组患者平均年龄(30.21±3.81)岁，流产次数(2.37±0.60)次，原发性RSA患者15例,抗β2糖蛋白Ⅰ抗体滴度(22.54±2.60)RU/ml。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者及其家属均签署知情同意，且本研究经医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法常规组于尿妊娠实验阳性时开始给予口服地屈孕酮10 mg、2次/d，维生素E 50 mg、3次/d，并进行密切监测。治疗组在常规组治疗基础上，给予皮下注射伊诺肝素钠(杭州九源基因工程有限公司，国药准字H20064067)4 100 U、1次/d，治疗过程中出现自然流产或稽留流产则停用。

1.3观察指标两组患者均在孕12周复查抗β2糖蛋白Ⅰ抗体滴度，并比较两组患者活产成功率以及活产患者的分娩孕周、新生儿出生体质量、剖宫产率、妊娠合并症发生率及出生缺陷率等妊娠结局指标。

2　结果

2.1两组患者治疗后抗β2GPⅠ抗体滴度比较治疗后常规组抗β2糖蛋白Ⅰ抗体滴度为(21.45±5.89)RU/ml，治疗组为(20.69±7.84)RU/ml，两组间比较，差异无统计学意义(t=0.326，P>0.05)。

2.2两组患者活产成功率比较治疗组活产成功率为 89.5%(17/19)，高于常规组的 52.9%(9/17)，两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组活产患者妊娠结局比较两组活产患者分娩孕周、新生儿出生体质量、剖宫产率、妊娠合并症发生率及出生缺陷率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表1　两组活产患者妊娠结局比较/例(百分率/%)

3　讨论

APS是一种非炎性自身免疫病，临床表现为动脉、静脉血栓形成，病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)及血小板减少等症状，血清中存在抗磷脂抗体，包括ACL、和β2GPⅠ抗体和狼疮样抗凝物(lupusanticoagulant，LA)。单纯以病态妊娠为主要表现的APS称为产科APS，单纯以血栓事件为主要表现的APS称为血栓性APS[6]。确诊APS的患者中伴有动脉血栓或反复静脉血栓者需长期使用华法林抗凝治疗，反复流产不伴有血栓史者则妊娠全程至产后 6～12 周使用小剂量肝素(5 000 U，2次/d)治疗。APS诊断标准严格，必须具备至少1项临床标准和1项实验室标准[7]。APS确诊则意味着长期的抗凝治疗，但临床中不完全符合标准APS诊断的情况更常见，包括以下情况：(1)符合实验室诊断标准，有APS相关的产科并发症但不完全符合临床诊断标准， 如2次不明原因流产、3次非连续流产、孕34周后发生子痫前期导致早产、胎盘早剥以及2次或以上的不明原因体外受精失败等。(2)符合病态妊娠临床标准，但不完全符合实验室标准，如低滴度阳性ACL(IgG/IgM)和/或抗β2GPⅠ抗体(95～99 百分位)；非标准抗磷脂抗体，包括抗膜联蛋白A5、抗磷脂酰丝氨酸和抗凝血酶原等；标准或非标准抗磷脂抗体，检测间隔<12周；标准或非标准的上述抗体检测，只检测了1次。(3)非标准临床症状加上非标准实验室检测。上述情况是否接受治疗及治疗方案选择尚无统一定论[8]。有研究报道，诊断为标准APS的患者及存在低滴度阳性抗磷脂抗体并具有病态妊娠病史的非标准产科APS患者，采用抗凝治疗后，病态妊娠事件数量明显下降[9]。将低分子肝素应用于抗β2糖蛋白Ⅰ滴度在15～20 RU/ml的RSA患者发现，抗凝治疗患者的活产率明显高于无抗凝治疗者，并与经抗凝治疗的中高滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ的RSA患者的活产率无明显差异[9]。

本研究显示，治疗组活产成功率明显高于常规组，可认为低分子肝素能提高伴低滴度阳性抗β2糖蛋白Ⅰ抗体的RSA患者活产成功率。同时，本研究发现，治疗组使用低分子肝素后β2糖蛋白Ⅰ抗体虽稍有下降，但与常规组比较无明显差异，提示低分子肝素并非通过降低抗β2糖蛋白Ⅰ抗体发挥作用。由于抗磷脂抗体引起血栓事件与引起病态妊娠的机制有所差异，抗磷脂抗体导致RSA除引起血栓以外，更主要的是抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少并抑制滋养细胞增殖，减弱滋养细胞的侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸及母胎界面异常补体反应等[10-11]。低分子肝素是普通肝素通过酶或化学解聚过程产生，是由12～18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，主要通过抑制凝血酶Ⅱa 及凝血因子Ⅹa的活性实现抗凝作用[12]。此外，低分子肝素在体外实验中被证实能减少抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体等抗磷脂抗体与滋养细胞的结合，减少滋养细胞凋亡，促进子宫内膜的血管再生、滋养细胞分化侵蚀以及减轻补体反应等[13]。两组活产患者妊娠结局无明显差异，说明低分子肝素对活产患者的妊娠结局无明显影响。抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体在低滴度阳性时即可作用于滋养细胞导致流产，而低分子肝素能够对抗抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体的不良作用，从而减少流产发生[14]。

综上所述，低分子肝素未降低抗β2糖蛋白Ⅰ抗体滴度，但可提高伴低滴度阳性抗β2 糖蛋白Ⅰ抗体的RSA患者妊娠活产成功率，对活产患者妊娠结局无明显影响。

参考文献:

[1]Jaslow CR,Carney JL,Kutteh WH.Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses[J].Fertil Steril,2010,93(4):1234-1243.

[2]符梅,徐克惠.复发性自然流产夫妇的病因分析[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2016,12(4):395-400.

[3]Galarza-Maldonado C,Kourilovitch MR,Pérez-Fernández OM,et al.Obstetric antiphospholipid syndrome[J].Autoimmun Rev,2012,11(4):288-295.

[4]陈朝丽,张元珍,李家福,等.阿司匹林联合肝素治疗抗磷脂抗体阳性复发性流产的Meta分析[J].医药导报,2013,32(9):1149-1155.

[5]Gardiner C,Hills J,Machin SJ,et al.Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice[J].Lupus,2013,22(1):18-25.

[6]张红媛,王谢桐.抗β2-糖蛋白I抗体和复发性流产的关系[J].中华产科急救电子杂志,2014,3(2):123-126.

[7]Alijotas-Reig J,Ferrer-Oliveras R,Ruffatti A,et al.The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome(EUROAPS):a survey of 247 consecutive cases[J].Autoimmun Rev,2015,14(5):387-395.

[8]Miyakis S,Lockshin MD,Atsumi T,et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(APS)[J].J Thromb Haemost,2006,4(2):295-306.

[9]Alijotas-Reig J,Ferrer-Oliveras R,EUROAPSStudy Group.The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome(EUROAPS):a preliminary first year report[J].Lupus,2012,21(7):766-768.

[10]Mekinian A,Loire-Berson P,Nicaise-Roland P,et al.Outcomes and treatment of obstetrical antiphospholipid syndrome in women with low antiphospholipid antibody levels[J].J Reprod Immunol,2012,94(2):222-226.

[11]吴琪,陈丹青.抗心磷脂抗体与不良妊娠结局的关系研究进展[J].国际妇产科学杂志,2017,44(6):618-621.

[12]Di Simone N,Raschi E,Testoni C,et al.Pathogenic role of anti-beta 2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid associated fetal loss:characterisation of beta 2-glycoprotein I binding to trophoblast cells and functional effects of anti-beta 2-glycoprotein I antibodies in vitro[J].Ann Rheum Dis,2005,64(3):462-467.

[13]聂晓露,张建平.抗磷脂综合征与复发性流产[J].实用妇产科杂志,2014,30(11):811-813.

[14]D′Ippolito S,Di Simone N,Di Nicuolo F,et al.Antiphospholipid antibodies:effects on trophoblast and endothelial cells[J].Am J Reprod Immunol,2007,58(2):150-158

[15]Zhang T,Ye X,Zhu T,et al.Antithrombotic treatment for recurrent miscarriage bayesian network meta-analysis and systematic review[J].Medicine(Baltimore),2015,94(45):e1732.