曲安奈德软膏和泼尼松软膏治疗轻型RAU的疗效观察

宋月凤 王文梅 王翔 段宁

复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病，患病率高达20%左右，居口腔黏膜病的首位［1］。由于病因及发病机制不完全明确，目前国内外尚无根治RAU的方法，多采用局部治疗结合全身治疗，以缩短发作期、延长间歇期、缓解疼痛［2］。局部治疗只限于轻型RAU的治疗及重型RAU、疱疹型RAU的对症治疗，以消炎止痛、促进愈合为主要目的，其中局部应用糖皮质激素已成为治疗RAU的一线药物［3］。曲安奈德和泼尼松均为具有抗炎、抗过敏及免疫抑制作用的中效糖皮质激素。本研究采用曲安奈德软膏和泼尼松软膏通过局部涂抹的方式治疗轻型RAU，并对这两种药物的短期疗效进行评估和比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016-03～2016-07在南京大学医学院附属口腔医院口腔黏膜病科门诊诊断为轻型RAU的65例患者作为研究对象，诊断标准参照《口腔黏膜病学》第4版［1］。根据随机数字表将全部患者随机分为2组，其中曲安奈德组32例，泼尼松组33例。本研究经南京大学医学院附属口腔医院伦理委员会批准，批号：2014NL-002（KS）。入组前，所有患者签署知情同意书。

纳入标准：①临床确诊为轻型RAU；②具有溃疡复发史且病史≥1年，复发频率≥1次／月，溃疡数目不超过5个，溃疡直径小于5 mm；③本次病程不超过48 h，且尚未用药治疗。

排除标准：①重型RAU、疱疹型RAU、白塞病；②全身性疾病背景：贫血、消化性溃疡、克隆氏病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；③24 h内使用镇痛药，1个月内使用抗生素、消炎药，3个月内全身使用皮质类固醇、免疫抑制剂；④3个月内吸烟、嗜酒者；⑤肿瘤患者。

1.2 治疗方法

2组患者分别将曲安奈德口腔软膏（香港澳美制药，规 格：0.1% （w／w），5 g／支，批 准 文 号：HC20120023）和复方泼尼松软膏（中国医学科学院皮肤病医院，复方制剂，40 g／支，批准文号：苏药制字H04001037）均匀涂布于溃疡表面，3次／d（早餐后、午餐后、睡前），清洁口腔后使用，7 d为1疗程。用药后30 min内禁饮食和漱口，治疗期间禁食辛辣刺激的食物。

1.3 临床评价

由同一位有经验的医师对纳入研究的RAU患者于就诊当日（第1天）进行临床检查，记录溃疡数目、溃疡部位、溃疡面积、发作时间、疼痛指数等，指导患者于用药第3天、第5天记录溃疡面积、疼痛指数及不良反应（睡前记录），嘱患者于第7天回院复诊，再次进行临床检查，并回收病程记录。

以中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会制定的“复发性阿弗他溃疡疗效评价试行标准”［4］为依据，结合本研究的特点，对治疗效果进行评价。

1.3.1 临床观察指标 溃疡面积（ulcer size，S）：选择病程不超过48 h、最大或症状最明显的溃疡进行记录，包括其在口腔中的位置及面积大小，计算方法由溃疡的最大直径与其垂直直径的乘积（mm2）确定；疼痛指数（pain index，P）：采用视觉类比量表（Visual Analogue Scale，VAS）进行评估，分为10个等级，记录疼痛程度（0：无疼痛，10：不能忍受的疼痛）；平均溃疡期（duration，D）：1周内各溃疡持续天数总和除以溃疡总数（d）。

1.3.2 评价标准 个体疗效评价：①显效：用药后3 d内溃疡愈合，疼痛消失；②有效：用药后5 d内溃疡愈合，疼痛消失；③无效：用药后5天以上溃疡未愈合。

总体疗效评价：①显效：平均溃疡期缩短，疼痛指数减小；②有效：平均溃疡期缩短，疼痛指数无改变；或平均溃疡期无改变，疼痛指数减小；③无效：平均溃疡期和疼痛指数均无改变。

治疗有效率的计算：有效率＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0和Graph Prism 6统计软件进行数据分析。计量资料以±s表示，采用Kolmogorov-Smirnov检验是否符合正态分布，符合正态分布，分析采用t检验；不符合正态分布，分析采用Mann WhitneyU检验。计数资料分析采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

本研究共纳入轻型RAU患者65例，完成试验60例，脱落率为7.7%。其中曲安奈德组31例，男16例，女15例，年龄20～65岁，平均年龄（41.94±14.52）岁；泼尼松组29例，男13例，女16例，年龄18～65岁，平均年龄（46.45±13.32）岁。2组患者在性别、年龄、溃疡数目、溃疡部位、溃疡面积、发作时间、疼痛指数、愈合时间等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.1 治疗前后临床观察指标的变化

2.1.1 溃疡面积 记录患者治疗前的基线症状，曲安奈德组与泼尼松组间的溃疡面积无统计学差异。在治疗的1周内，2组患者的溃疡面积均有所减小，经Mann WhitneyU检验，第3、5、7天曲安奈德组和泼尼松组溃疡面积比较有统计学差异（P＜0.01，图1）。

图1 曲安奈德软膏与泼尼松软膏治疗RAU后溃疡面积的比较Fig 1 Comparison of ulcer size between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.2 疼痛指数 治疗1周内，2组患者的疼痛指数均下降。经Mann WhitneyU检验，第3、5、7天曲安奈德组和泼尼松组疼痛指数比较有统计学差异（P＜0.05，图 2）。

图2 曲安奈德软膏与泼尼松软膏治疗RAU后疼痛指数的比较Fig 2 Comparison of pain index between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.1.3 平均溃疡期（d）曲安奈德组与泼尼松组的平均溃疡期分别为（4.65±1.91）和（6.45±1.09）（P＜0.001）。

2.2 个体疗效评价

曲安奈德组与泼尼松组的总有效率（显效率＋有效率）分别为80.6%、34.5%（P＜0.01，表 1），表明曲安奈德的有效率比泼尼松的有效率高。

表1 曲安奈德软膏与泼尼松软膏治疗RAU有效率的比较Tab 1 Comparison of effective rate between triamcinolone acetonide group and prednisone acetate group

2.3 总体疗效评价

曲安奈德组平均溃疡期较泼尼松组缩短，疼痛指数减小，故按照评价标准，曲安奈德组的总体疗效评价为显效。

2.4 不良反应

60例RAU患者在治疗期间，曲安奈德组和泼尼松组的患者均未出现乏力、头晕、胃肠道反应、失眠、念珠菌感染等不良反应。

3 讨 论

RAU是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病。由于RAU病因及发病机制至今不明，所以缺乏完整有效的治疗手段和预防措施。许多治疗方法的目的主要有3个方面：①控制溃疡疼痛；②促进溃疡愈合；③预防溃疡复发［2］。局部使用糖皮质激素被认为是目前主要的治疗方法［5－6］。

糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、降低毛细血管通透性、减少炎性渗出、抑制组胺释放、抑制免疫反应等多重作用，可通过干扰自身抗体的合成、增强细胞膜及溶酶体膜的稳定性等作用，有效治疗RAU。国际上普遍认为，局部使用糖皮质激素可使药物集中于病损处，提高局部药物浓度，且可避免全身应用激素的副作用，如念珠菌感染、黏膜萎缩、胃肠道反应、肾上腺皮质功能亢进症等［7］。

曲安奈德和泼尼松作为具有抗炎、抗过敏作用的中效糖皮质激素，可抑制炎症介质及细胞因子形成，改善局部血液循环，减少炎症所引发的粘连与局部瘢痕，在扁平苔藓、口腔黏膜下纤维性变及RAU等口腔疾病的治疗中有较好的疗效。泼尼松作为全身应用糖皮质激素的首选药物，对于复发频繁或症状较重的RAU患者，疗效显著。Femiano等［8］的研究结果显示，口服泼尼松可有效延长RAU间歇期，缓解疼痛症状。但为避免长期全身应用泼尼松可能引起的不良反应及突然停药所导致的反跳现象，局部使用泼尼松被用于治疗RAU，也发挥了一定的临床疗效，且更为患者所接受。

同为中效糖皮质激素，局部应用曲安奈德可有效治疗扁平苔藓、RAU等口腔黏膜病［9］。近年来，国内外多项临床随机对照研究表明，曲安奈德单独或辅助其他药物治疗RAU可取得良好的治疗效果，且短期用药未见明显不良反应发生。在一项曲安奈德与苯妥英糖浆治疗白塞病的临床研究［10］中，分别入选30例白塞病患者，相应接受0.1%曲安奈德软膏（3次／d）和苯妥英糖浆漱口液（3次／d，4～5 min／次），研究结果显示，2组的治疗有效率分别为86.7%和53.3%，具有统计学差异（P＝0.01）。美国食品药品监督管理局（FDA）已证实，1%曲安奈德口腔糊剂对于口腔内的炎性症状有缓解的作用［11］。我国2012年制定的《复发性阿弗他溃疡的诊疗指南》［12］已将曲安奈德列为RAU局部治疗的一线药物。

研究表明，泼尼松的抗炎作用是氢化可的松的4倍，曲安奈德的抗炎作用是氢化可的松的25～40倍，且曲安奈德水钠潴留作用微弱［7，13］。故相较于泼尼松，曲安奈德具有更强效的抗炎作用，更利于疼痛症状的缓解及局部病损的愈合。本临床研究目的是比较曲安奈德和泼尼松局部使用治疗RAU的效果。为使受试者基线水平保持平衡，且考虑到轻型RAU在RAU中占85%左右，我们以轻型RAU患者为研究对象。RAU患者在局部使用曲安奈德口腔软膏或复方泼尼松软膏后，曲安奈德组溃疡面积减小及疼痛缓解的趋势均较泼尼松组更明显，组间比较有显著性差异。局部用药1周，曲安奈德组的平均溃疡期短于泼尼松组，5 d内溃疡愈合率高于泼尼松组，组间比较有极显著性差异。且在本研究随访的1周内，未发现不良反应的发生。据此，曲安奈德局部治疗轻型RAU的有效率高于泼尼松，疗效可靠。

在已报道的文献中，曲安奈德局部使用的剂型包括含漱液、雾化吸入剂、局部注射混悬液、软膏等。剂型不同，对RAU的疗效也有所区别［5］。含漱液是治疗RAU的常用剂型，可起到消炎止痛的作用［14］；但含漱液与病损接触时间较短，治疗效果有限。雾化吸入通常用于溃疡散在多发、病情较重的患者，如疱疹型溃疡［15］。研究表明，曲安奈德局部注射可对HIV患者口咽部的溃疡迅速起效，溃疡面积和疼痛症状均有明显好转；但轻型和疱疹型RAU应尽量选择其他治疗方法，避免局部注射带来的不必要的创伤［16］。口腔是一个湿润的环境，有些软膏在局部涂抹时易被唾液冲刷，停留在黏膜表面的时间过短，治疗效果欠佳。本研究选用的曲安奈德口内软膏是目前国内唯一口腔专用激素类软膏，它选用明胶、果胶、交联羧甲基纤维素钠三种粘附性材料，这3种材料在口腔温度下具有较好的黏附性能，可更好地覆盖在创面，使药物少受唾液的冲刷；且曲安奈德在唾液中的溶解度低，可以有效延长药物在口腔滞留时间，使其更好地发挥药效［17］。

4 结 论

曲安奈德具有抗炎、免疫抑制作用，而RAU与患者免疫功能异常可能有关。本研究发现，曲安奈德口内软膏局部治疗轻型RAU具有良好的治疗效果，可显著提高RAU的治疗有效率，短期外用未见明显不良反应发生，具有较高的临床推广价值。

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