依达拉奉联合醒脑静注射液对重症颅脑损伤病人血清脑红蛋白、血红蛋白表达的影响

颅脑损伤是一种临床常见外伤，可单独或(与)其他损伤复合存在。颅脑损伤的发生率为0.3%，仅次于四肢损伤位居第二，但其致残率和死亡率很高，死亡率高达25%，位居第一，严重威胁人们的生命安全及健康[1]。根据病情严重程度颅脑损伤可分为轻型、中型、重型及特重4型，重型则是指广泛的颅骨骨折、广泛脑挫裂伤及脑干损伤或颅内血肿及更急更重的损伤。目前，临床上治疗急性期重型颅脑损伤的方式包括脑脊液置换，钙离子拮抗剂、扩血容量(hypervolumia)、升血压(hypertension)、血液稀释(hemodilution)3H治疗及动脉内罂粟碱灌注治疗等，均能在一定程度上缓解病人的临床症状，但存在不足之处，具体临床应用还需进一步研究[2]。

有报道指出，依达拉奉或醒脑静注射液单独使用均能改善病人神经功能缺损评分，降低病死率，且安全性较高，病人不良反应轻微[3]。近年来虽然有学者对二者联用的效果进行观察和探讨，但未取得统一观点。脑红蛋白(neuroglobin，NGB)具有携带和储藏氧气的功能，在脑缺氧的适应性保护过程中起重要作用，对神经元有保护作用，NGB联合血红蛋白(hemoglobin，HGB)是临床常用综合评价脑损伤药物效果的指标[4]。本研究探讨重症颅脑损伤病人血清NGB和HGB表达水平分析依达拉奉联合醒脑静注射液治疗重症颅脑损伤的临床效果，为临床治疗方案选择提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年12月—2015年12月在我院接受治疗的86例重型颅脑损伤病人作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与观察组，各43例。对照组男26例，女17例；年龄25岁～59岁(35.8岁±11.7岁)；格拉斯哥昏迷(GCS)评分6.7分±1.3分；单纯硬膜外血肿者11例，脑挫伤合并颅内血肿者32例。对照组男28例，女15例；年龄23岁～60岁(36.1岁±12.0岁)；GCS评分6.8分±1.5分；单纯硬膜外血肿者9例，脑挫伤合并颅内血肿者34例。两组病人年龄、性别、脑损伤类型、GCS评分等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2纳入标准所有病人均符合《王忠诚神经外科学》[5]中有关“重型颅脑损伤”的诊断标准；年龄12岁～60岁；所有病人受伤后24 h内入院接受治疗；均签署知情同意书。

1.3排除标准不符合诊断标准及年龄标准者；出现多发性损伤伴随腹部脏器受损或肺挫伤或血气胸挫伤或失血性休克者；合并严重原发性心、肝、肺、肾等重要器官疾病者；原有颅内疾病者；患有精神障碍类疾病及老年痴呆疾病者；入院时已出现严重的呼吸循环功能衰竭，生命体征紊乱；患有其他脏器疾病导致病人意识障碍者；入院时间超过24 h；因各种原因退出治疗者。

1.4治疗方法两组病人入院后均接受常规治疗，具体治疗内容包括：①绝对卧床休息；②保持呼吸道畅通，必要时进行气管切开；③持续低流量吸氧；④应用营养支持及能量合剂，维持水电解质平衡：静脉输注500 mL 5%的葡萄糖注射液(诺德药业江苏有限公司，国药准字H20030985)+40 mg ATP(辽宁可济药业有限公司，国药准字H21023291)+100 U辅酶A(辅仁药业集团有限公司，国药准字H20068109)+2.0 g维生素C(汉中健民制药厂，国药准字H61021488)+0.1 g维生素B6(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H32022722)+0.75 g胞磷胆碱(长春大政药液科技有限公司，国药准字H22026208)+5 mL 10%的KCl(济南利民制药有限责任公司，国药准字H37021219)，每日1次，若病人合并糖尿病则增加12 U胰岛素(赛诺菲北京制药有限公司，国药准字J20090113)；静脉输注250 mL复方氨基酸(广东利泰制药股份有限公司，国药准字H20057839)，每日1次，无呕吐且肠鸣音正常的病人可留置胃管鼻饲流质食物。⑤快速静脉输注125 mL 20%甘露醇(成都青山利康药业有限公司，国药准字H20103169)/250 mL甘油果糖(江苏天科迪赛诺制药有限公司，国药准字H20033405)降低颅内压，防治脑水肿，每6 h～8 h进行1次治疗。⑥静脉输注0.4 g氨甲苯酸(扬州中宝制药有限公司，国药准字H32024041)+500 mL林格液(贵州科伦药业有限公司，国药准字H20083925)+2.0 g酚磺乙胺(湖北中佳药业有限公司，国药准字H42020621)进行促进凝血和防止形成纤溶酶的治疗。⑦静脉输注3.2×106U青霉素钠(华北制药股份有限公司，国药准字H13020657)+250 mL生理盐水(金陵药业股份有限公司浙江天峰制药厂，国药准字H33021007)，每日2次。⑧静脉输注100 mL 5%的葡萄糖注射液(诺德药业江苏有限公司，国药准字H20030985)+0.6 g西咪替丁(南京先声东元制药有限公司，国药准字H32026751)预防应激性消化性溃疡，每日1次。⑨使用冰毯降温。

观察组病人在常规治疗基础上采用依达拉奉(西安利君制药有限责任公司，国药准字H20120042)联合醒脑静注射液(无锡济民可信山禾药业股份有限公司，国药准字Z32020564)治疗，静脉输注100 mL生理盐水+30mg依达拉奉注射液，每日2次；静脉输注250 mL 5%葡萄糖注射液+20 mL醒脑静注射液，每日1次。疗程为2周。

1.5观察指标GCS评分系统包括3个方面内容：睁眼，1分～4分分别为无睁眼、疼痛刺激睁眼、语言吩咐睁眼、自发睁眼；语言回答，1分～5分分别为无发音、只能发音、只能说出不适当的单词、言语错乱和正常交谈；运动反应，1分～6分分别为无反应、去脑状态的异常伸展、去皮层状态的异常屈曲、对疼痛刺激屈曲反应、对疼痛刺激定位反应及按吩咐动作。3项内容相加总分为GCS评分，每日记录两组病人的GCS评分。两组病人入院后第1天、第4天、第7天及第14天进行颅脑CT检查，记录两组病人在第14天外伤性脑梗死发生率。NGB检测：在入院后第1天、第4天、第7天、第14天时抽取空腹静脉血3 mL，置于枸橼酸钠抗凝剂试管中抗凝，在2 h内离心取上层血清，置于-70 ℃冰箱中保存待测，测定方法为ELISA检测法。HGB检测：在入院后第1天、第4天、第7天、第14天清晨空腹抽取静脉血3 mL，在2 h内送入本院检验科生化室进行检测并记录结果。

2　结　果

2.1两组病人不同时间点GCS评分比较入院第1天两组病人GCS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；第4天、第7天和第14天两组病人的GCS评分均明显升高，且观察组病人GCS评分明显高于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2两组病人脑梗死发生率比较两组病人治疗第14天时经颅内CT检查可见对照组病人9例(20.9%)发生脑梗死，观察组中1例(2.3%)发生脑梗死，两组比较，差异有统计学意义(χ2=7.242，P<0.05)。

2.3两组病人血清NGB水平比较入院第1天和第4天两组病人血清NGB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；第7天和第14天两组病人血清NGB水平均明显升高，且观察组病人血清NGB水平明显高于对照组病人(P<0.05)。详见表2。

2.4两组病人血清HGB水平比较入院第1天和第4天两组病人血清HGB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；第7天和第14天两组病人血清HGB水平均明显升高，且观察组病人血清HGB水平明显高于对照组病人(P<0.05)。详见表3。

3　讨　论

颅脑损伤是由于多种原因导致头部颅脑组织受到直接或间接作用发生的损伤，根据GCS评分将受伤后昏迷6 h及以上或再次昏迷者定为重型颅脑损伤，具有极高的致残率和致死率，且病人预后极差。绝大多数颅脑损伤病人主要采用非手术治疗方式治疗，包括脱水治疗、亚低温治疗、颅内压监控、呼吸道处理、营养支持、防治脑血管痉挛、水电解质和酸碱平衡紊乱纠正、常见并发症的对症处理、脑神经保护治疗及抗菌药物治疗等，其对有效改善病人的预后具有重要的意义和价值[6]。

表1　两组病人不同时间点GCS评分比较(±s) 　分

表2　两组病人血清NGB水平比较(±s) 　μg/L

表3　两组病人血清HGB水平比较(±s)　 μg/L

分析重型颅脑损伤病人死亡原因可知，约60%病人死于继发性脑损伤。病人颅脑损伤时多伴有低氧血症、低血压等，受伤后的高颅内压及脑水肿等导致脑组织缺氧缺血，丧失能量，损伤神经细胞。神经细胞受损不仅影响病人自身神经组织恢复和预后，严重时甚至引起多器官衰竭。脑组织发生缺氧缺血性损伤是临床工作面临的一大难点，主要原因是颅脑损伤的发生是多种机制互相作用和交互的结果，其中脑细胞能量的衰竭认为是首先发生且重要的环节[7]。

随着NGB发现及研究的不断深入，NGB作为一种内源性的神经保护因子，为临床治疗提供新思路和方向。NGB广泛分布于脑、心、肝、肾、骨骼肌、周围神经系统和内分泌组织，其含量相对偏低，是一种与血红蛋白和肌红蛋白结构相抵的球蛋白。近年来，越来越多研究证明NGB具有携带和储氧的能力，虽然其浓度很低，但与氧有较高的亲和力[8]。脑组织中NGB作为氧气载体，在缺氧情况下可促进细胞内氧气在线粒体中扩散及少量持续性地为组织供氧。与此同时，NGB具有的内源性神经保护因子功能已成为神经科学研究的热点。有研究指出，各种原因导致神经组织缺氧情况下，NGB表达水平升高，因此有学者推测，升高的NGB将贮存氧释放，进而延缓细胞死亡，维持正常的神经功能，即NGB表达升高具有明显的神经保护作用[9-10]。动物实验研究和临床研究也均证实这一观点。因此，本研究使用NGB和血清HGB作为反映病人治疗效果的观察指标。

依达拉奉是一种有效的脑保护剂，可通过血脑屏障，抑制凋亡和脂质过氧化相关记忆的表达，清除具有高度细胞毒性的羧基基团抑制神经细胞和血管内皮细胞的过氧化作用，降低脑缺血和脑组织损伤，避免出现迟发性神经元死亡[11]。临床大量试验证明，颅脑损伤后24 h内应用依达拉奉可有效抑制炎性细胞因子表达、白细胞浸润及血管内皮细胞受损等，减轻脑水肿和氧化应激反应，缩小脑梗死的范围，抑制神经细胞的死亡，有效减轻病人伴随出现各种神经症状[12]。

醒脑静注射液，具有清热解毒、清脑开窍、凉血行气、安神定志、神经止痛的作用[13]。其中包含栀子、麝香、郁金、冰片等，醒脑静注射液是由安宫牛黄丸改制而成，麝香具有活血散瘀、通络辟秽之效；冰片能助麝香之力，具有醒脑开窍之效；郁金则是通窍、开郁、化痰的要药，可行气活血祛瘀，清心化痰开窍；栀子具有解毒和凉血的作用，可泻邪热，助麝香清热解毒[14]。现代药理学研究证明，静脉输注醒脑静注射液后，可有效通过血脑屏障，在神经细胞中发挥作用。明显改善颅脑损伤后的脑缺血缺氧，降低脑水肿，抑制钙离子超载、降低毛细血管通透性、清除自由基、防止离子和兴奋性氨基酸异常等，对脑组织在分子水平上进行保护，有效促进重型颅脑损伤病人病情的恢复，改善预后[13]。

本研究结果显示：观察组病人在常规治疗基础上采用醒脑静注射液和依达拉奉联合治疗，可有效降低病人GCS评分，减少脑梗死的发生率，增强认知功能，其治疗效果明显优于对照组(P<0.05)。检测两组病人治疗后NGB和HGB表达水平，两组治疗后NGB和HGB随治疗时间的延长而明显增高，但观察组增高的幅度明显大于对照组(P<0.05)。依达拉奉联合醒脑静注射液能有效促进重型颅脑损伤病人NGB和HGB表达升高，发挥其神经保护作用，提高治疗效果。

综上所述，依达拉奉联合醒脑静注射液对重症颅脑损伤的治疗效果较好，可明显升高病人血红蛋白和血清脑红蛋白的表达水平，具有神经保护作用。

参考文献：

[1] 杜鹏，木依提，栾新平，等.颅内压监测指导下程序化镇静在重症颅脑损伤治疗中的作用[J].重庆医科大学学报，2015，40(5)：725-728.

[2] 胡艳芳.重症颅脑损伤患者行动态颅内压监测调查分析[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(11)：40-42.

[3] 李丽，李淑君，孙翠.综合性护理在重症颅脑损伤患者术后护理中的应用[J].临床与病理杂志，2015，35(5)：815-819.

[4] 刘艳丛，王启华，杨小英，等.亚低温对重症颅脑损伤患者的疗效及神经系统功能的影响[J].医学临床研究，2015，32(11)：2279-2282.

[5] 王忠诚.王忠诚神经外科学[M].武汉：湖北科学技术出版社，2005：380-381.

[6] 靳峰，高超，张浩，等.硫酸镁对重型颅脑损伤患者神经功能的影响[J].中华临床医师杂志：电子版，2009，3(6)：69-72.

[7] Barkhoudarian G，Hovda DA，Giza CC.Themolecular pathophysiology of concussive brain injury[J].Clin Sport Med，2011，42(6)：1781-1786.

[8] He AW，Yang T，Chen SQ，et al.Effects of hemin on neuroglobin expression after cardiopulmonary resuscitation in rats[J].World Journal of Emergency Medicine，2011，2(1)：54-58.

[9] Yu Z，Liu N，Wang Y，et al.Identification of neuroglobin-interacting proteins using yeast two-hybrid screening[J].Neuroscience，2011，200(200)：99-105.

[10]Yu Z，Liu N，Li Y，et al.Neuroglobin overexpression inhibits oxygen-glucose deprivation-induced mitochondrial permeability transition pore opening in primary cultured mouse cortical neurons[J].Neurobiology of Disease，2013，56(4)：95-103.

[11]李晓红，郑玉敏，万里姝.依达拉奉治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床，2014，29(6)：639-643.

[12]徐元虎.醒脑静注射液的药理药效学研究与临床应用现状[J].现代中西医结合杂志，2010，19(4)：507-510.

[13]张琰.醒脑静注射液治疗重度颅脑损伤的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14(21)：75-76.

[14]李莹，倪冬姝.醒脑静注射液对急性脑卒中神经保护作用的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，31(12)：1900-1901.