平均血小板体积与冠心病相关性的研究进展

潘扬，丁建东

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

目前心血管疾病已成为全球范围内严重危害人类健康及生命的重大疾病，冠心病(coronary artery disease，CAD)是主要的死亡原因[1]。有研究指出，CAD是一种炎性进行性疾病，动脉粥样硬化是发病的主要机制[2]。血小板作为作为炎症反应与血栓形成的重要枢纽，可促进动脉粥样硬化和血栓形成[3-4]。因此，血小板相关指标如平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)，作为循环血液中血小板体积的平均大小，反映了血小板活化期间的功能，其中体积较大的血小板较正常形态的血小板聚集和黏附的作用更强，血栓形成的风险更大[5]，具有心血管疾病的预测价值。越来越多的研究发现，随着MPV水平的升高，CAD的发病率增加，不良终点事件发生率增加，临床预后越差[6]。现就MPV与CAD相关性的研究进展综述如下。

1 血小板与MPV

稳定形态的巨核细胞通过生成1～2 μm大小、寿命为8～10 d的盘状无核细胞，促进血液的循环。而这些巨核细胞的细胞质碎片则被称为血小板，通过形态改变和释放生物活性物质实现自我调节[7]。循环中的血小板含有α颗粒、致密颗粒两种颗粒，其释放大量促血栓的因子包括P选择素、5-羟色胺、ADP、TXA2等，同时会诱发和加重炎症反应，导致内皮功能的异常，促进细胞的黏附、聚集，同时诱发血管痉挛及收缩[8]。

MPV是指单个血小板的平均体积，MPV数值越大，血小板平均体积越大。它常作为测量血小板大小的指标，与血小板计数呈反比。体积大的血小板可以很快地与血小板激活物结合，在胶原和ADP的诱导下产生更多的促凝物质及血栓素A2等花生四烯酸代谢产物、5-羟色胺等血管活性因子，同时MPV较大的血小板还可以表达更多的黏附受体糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，使血小板之间的聚集和黏附功能增强，易于形成血栓。因此，MPV被提出作为反映血小板活性的标志物。随着实验室血小板功能指标定量分析技术的改进，目前MPV通常由自动化的细胞计数器测量，已成为反映血小板生成和血小板功能相对可靠的标志物。多种因素包括年龄、性别、种族以及心血管危险因素如吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖可以影响MPV的大小。

2 MPV与CAD

MPV与血小板的激活密切相关。越来越多的研究认为MPV与CAD的发生、病变的严重程度及预后相关。这些研究结果为判断CAD血管病变程度、疾病预后提供了新思路。

2.1 MPV与CAD血管严重程度

研究证明，MPV可作为一项预测、诊断和评估CAD预后的指标。Ekici等[9]根据血管造影结果计算了每一例患者的Gensini和Syntax评分，评价冠状动脉病变的严重程度，作者进行统计学分析后得出MPV与Gensini及Syntax评分之间存在正相关性(P<0.001)，说明MPV可作为CAD的危险因素指标之一。Uysal等[10]选取194例行冠状动脉造影的患者，根据造影结果分为CAD组及非CAD组，研究发现，CAD组较对照组的MPV明显升高(P=0.005)，经受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)分析，MPV>10.4预测血管病变严重程度的灵敏度为39%，特异度为90%，通过Logistic回归分析发现，MPV可用于评价冠状动脉血管病变严重程度，是其独立预测指标(OR为1.622，95%CI为1.147～2.295，P=0.006)。Sansanayudh等[6]研究的系统评价及荟萃分析显示，MPV的升高有助于进行CAD的风险预测及风险分层。

但是有研究得出相反结论，一大型队列研究[11]表明，MPV不能作为CAD的危险因素。Sahin等[12]对411例稳定冠状动脉血管疾病患者采用Syntax积分评判冠状动脉病变程度，研究结果显示MPV的增加并不依赖于CAD的严重程度。Verdoia等[13]对年龄>75岁患者进行研究，发现高龄与MPV升高相关，但并不能解释老年患者CAD的发病率及其严重程度。

2.2 MPV与急性冠状动脉脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)

ACS是指由于不稳定斑块破裂出血，血栓形成导致冠状动脉痉挛、阻塞，引起心肌缺血、坏死，是CAD患者的主要死亡原因[14]，而血小板的聚集及黏附等作用会加快ACS的发展过程[15]。Taskesen等[16]选取213例明确诊断为非ST段抬高型ACS(NST-ACS)的患者进行观察性研究后认为，在肌钙蛋白水平升高的基础上，高MPV对筛查阻塞性冠心病(指的是至少1个主要冠状动脉或大侧支狭窄≥50%)有预测价值。有研究认为MPV可用于预测心肌梗死、不良心血管事件的风险，MPV数值的升高与ACS患者的血管造影再灌注损伤及临床结局不佳相关[17]。Murat等[18]回顾性分析了395例ACS患者的资料发现，高水平的MPV组Gensini和Syntax评分数值比低水平MPV组均升高明显(P=0.016)，经多元线性回归分析发现，MPV数值升高的水平是Gensini和Syntax评分的独立预测因素，同时高水平的MPV是多支冠状动脉血管病变的预测因子(P<0.001)，因此研究认为，MPV有助于对血管病变严重程度进行分级。Reddy等[19]对173例明确诊断为ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)的患者进行回顾性研究发现，MPV水平的升高为STEMI的重要独立危险因素，对预测急性心血管事件的发生风险有重要价值。

但同时也有部分研究结果与之相矛盾。Turk等[20]研究发现，不同类型的CAD患者间MPV无统计学差异，认为MPV与CAD临床表现及严重程度无关。

2.3 MPV与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)

有研究报道MPV可影响PCI术后预后及血管造影结果。Huczek等[17]对398例行PCI术后的STEMI患者随访6个月后进行统计学分析发现，高水平MPV组的全因死亡率明显高于低水平MPV组(12.1%vs5.1%，P=0.012 5)，因此得出结论：MPV是6个月全因死亡率的独立预测因子；同时发现MPV可作为心肌缺血再灌注损伤的预测指标(OR为4.7，95%CI为2.3～9.9，P<0.000 1)，对改善预后、辅助治疗具有指导意义。另有研究显示，MPV是PCI术后患者心脏死亡的预测指标(P=0.002 6)，在心肌损伤、心力衰竭的高风险患者中尤为明显[21]。但是与上述研究不同，Akin等[22]分析了484例进行PCI的STEMI患者的人口学信息和临床资料，结果显示MPV水平的高低与SYNTAX积分无关，因此该研究认为，MPV不能评估CAD患者的血管病变严重程度。

2.4 MPV与CAD预后

在临床工作中，MPV可作为CAD的预后指标之一。早年一项临床研究[23]认为，MPV数值的升高是心肌梗死发生后不良临床事件的预测因子。同样，Sun等[24]对1 836例STEMI患者检测MPV并进行2～7年的随访发现，MPV升高与全因死亡风险有相关性。Goncalves等[25]对1 432例接受PCI治疗的患者随访1年发现，MPV升高与1年死亡或心肌梗死发生率之间存在独立关联，在ACS患者中，肌钙蛋白和MPV水平的升高在预测主要终点事件发生方面具有重要的价值。一篇系统评价及Meta分析显示，在纳入的30项研究中，8项研究报道心血管事件组间MPV的平均差异，11项研究中将MPV二分类分为高MPV组与低MPV组，高MPV患者比低MPV患者死亡的可能性高12%(RR为1.12，95%CI为1.02～1.24)，研究提出MPV可能是CAD预后指标之一[26]。

3 MPV与CAD相关的可能机制

血小板与CAD的发生发展密切相关。一方面，CAD作为慢性炎性疾病，炎症反应和内皮功能紊乱是其病理生理基础，血小板激活与炎症反应及内皮功能紊乱相关；另一方面，动脉粥样硬化作为CAD的关键环节，有研究认为炎症因子所触发的血小板激活可能是动脉粥样硬化的组成的关键部分[4]，在炎症反应刺激下，通过信号转导使得血小板与内皮细胞病理性相互作用，通过结合、黏附及招募白细胞，使白细胞进一步黏附、迁移至血管内皮下，加重动脉粥样硬化的炎症反应过程。同时，在血小板与内皮细胞相互作用中产生并释放炎症因子，而血小板促炎作用表现在可促进不同类型的细胞相互作用，并参与和延长动脉粥样硬化病变进程[27]。随着动脉粥样硬化所累及的病变血管数量的增加，血小板的反应性逐渐增加，而血小板水平的增加也是急性心肌梗死的早期标志[28]。

MPV可反映体内血小板的体积大小情况、骨髓巨核细胞以及血小板生成状况[8]。不仅反映血小板的活性[29]，同时与促血小板生成素、生长因子细胞因子等因素相关，当存在如肥胖、糖尿病等危险因素的情况下，骨髓可产生更大的、具有反应性的血小板[8]。而体积较大的血小板通常加快代谢和酶促反应，分泌的介质增加[30]，促进细胞黏附、聚集和血栓形成，导致局部血流下降甚至中断，引发急性心肌梗死、不稳定心绞痛等心血管事件的发生[31]。然而也有文章[32]提出，MPV水平升高是血管闭塞的结果，血栓形成部位循环血液中的血小板被凝血酶及其他分子所激活、血小板的破坏增加导致血小板过度消耗，促使血小板生成素的合成，巨核细胞生成年轻、体积较大的血小板，随之MPV水平升高。因此，MPV对CAD诊治、严重程度评估及预后评判的价值越来越受到研究者的重视。

4 总结与展望

MPV在CAD诊断、病情严重程度及预后评估等方面具有重要作用，目前相关研究存在很多争议，原因如下：(1)MPV数值是通过细胞计数器测量的，本身对MPV的高低界定缺少统一的参考值；同时其受血液样本抗凝、储存温度和加工延迟的差异所影响，导致不同研究结果MPV的差异，在进行统计学分析时可能存在干扰。因此需扩大样本，进行多中心前瞻性研究。(2)血小板形态变化及功能受多种因素影响，其中心血管危险因素本身对MPV的数值大小有影响，降血压药物尤其是血管紧张素受体阻断剂影响血小板的大小，血管紧张素Ⅱ通过结合血小板表面的特定受体可以增加血小板大小，诱导血小板形态的变化。因此需要对CAD患者多因素分层分析，排除干扰。也有研究指出血小板的形态和功能由影响巨核细胞生成过程的因素及血小板的循环所决定。其中第一个因素对血小板的大小及功能有更显著的影响。巨核细胞生成的调节为了满足生理和病理条件下激活血小板的需要，导致血小板指数随时间变化，但其过程所涉及的炎症和免疫机制存在复杂性，机制尚不明确。研究发现MPV的另一个决定因素——遗传多态性可诱发血栓形成。目前需要更多的研究确定这些遗传因子在MPV的炎症与血栓形成调控中的作用。(3)部分学者认为在稳定性心绞痛人群中并没有血小板的消耗，致使部分临床试验结果为阴性。也有学者提出MPV与巨核细胞及循环网状血小板百分比呈倍性相关，甚至可能与血小板聚集减少相关，因为较大的血小板可能是成熟血小板的前体，这仍需要进一步的研究。

总之对MPV与CAD关系的研究需要更加深入，在未来研究中，应更深入地研究MPV在CAD发生、发展及预后中的作用机制，寻找MPV的影响因素，为临床工作者针对CAD的诊治、病情评估、预后评判提供理论依据和指导。

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