外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗激素依赖性皮炎的随机、双盲、安慰剂对照观察

王伟霞　李敏　邓丽娜　吴华娟　毋婷　李云飞　李雪莉

450003郑州，河南省人民医院皮肤科

国内外研究表明［1⁃4］，激素依赖性皮炎的发生主要与皮肤屏障受损、炎症反应增强、神经血管高反应性及微生物感染等有关，且皮肤屏障功能受损是主要原因，提示修复受损的皮肤屏障是治疗激素依赖性皮炎的重要环节。有研究［5⁃6］显示，重组牛碱性成纤维细胞生长因子可以修复激素依赖性皮炎患者的皮肤屏障结构，降低皮肤敏感度，改善皮肤耐受性。我们采用随机、双盲安慰剂对照，观察重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗激素依赖性皮炎的有效性和安全性。

一、对象

2015年5-9月在河南省人民医院皮肤科就诊的激素依赖性皮炎患者。

纳入标准：①年龄18～55岁，性别不限；②符合激素依赖性皮炎诊断标准［7］；③自愿签署知情同意书且能遵守试验方案。

排除标准：①怀孕或者哺乳期女性；②近1周内曾外用相关或类似产品（如钙调磷酸酶抑制剂、非甾体类制剂等），近2周内曾口服抗过敏药物或抗炎药物；③有严重的心肝肾疾病或严重免疫功能低下者；④同时参与其他实验者。

二、方法

1.受试产品：重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶（商品名贝复新，国药准字S20040001，批号20150102）及其基质（药用辅料卡波姆，药品进口注册证号F20130007，批号20150206），以上两种产品均由珠海亿胜生物制药有限公司生产及提供，编码后置冰箱冷藏（2～6℃）备用。

2.分组及处理：采用随机、双盲、安慰剂对照试验。将纳入试验的64例患者按随机数字表方法随机分至治疗组及对照组各32例，治疗组外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子，对照组外用其基质。均于每日早晚温水清洁面部后，涂抹所分配产品，连续使用4周。观察期间清淡饮食，不食辛辣刺激性食物，不饮酒，不合并使用其他护肤类产品。

3.临床评价：分别于治疗前和治疗1周、2周及4周时由接诊医生对患者受试部位症状和体征进行评分。症状包括瘙痒、灼热、刺痛、紧绷感，体征包括红斑、丘疹、干燥/脱屑。症状和体征均采用半定量评分［8］。0分：无，症状和体征均无；1分：轻度，略有不适或皮损面积＜面部30%；2分：中度，不适感持续存在，但不影响生活与工作，或皮损面积占面部30%～50%；3分：重度，明显不适并影响生活与工作，或皮损面积＞面部50%。

4.皮肤无创性定量测评：使用MPA6型皮肤多功能测试仪（德国Courage＆Khazaka公司）中的Tewameter TM300、Corneometer CM825及Sebumeter SM815探头，由1名主管护师分别于治疗前和治疗1周、2周及4周时，在面部典型皮损处进行经皮水分丢失、皮肤角质层含水量和表皮皮脂含量测定。测定条件：室内无阳光直射，室温23～24℃，湿度50%～60%。患者使用同一款洁面产品清洁皮肤，静坐30 min后，取坐位进行测试。测量时保持仪器探头与皮肤表面垂直。每次测量均选取面部同一部位，共测量3次，取平均值。

5.安全性评价：整个试验过程中由接诊医生对患者进行不良反应评价。

6.统计学方法：使用SPSS19.0统计软件，组内治疗前后各时段数据比较采用单因素方差分析，两组间数据比较选用独立样本t检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

表1　外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗面部激素依赖性皮炎不同时间点症状和体征评分比较（x±s）

表2　外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗面部激素依赖性皮炎不同时间点皮肤无创性定量检测结果比较（±s）

表2　外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗面部激素依赖性皮炎不同时间点皮肤无创性定量检测结果比较（±s）

注：a与治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05

组别皮肤角质层含水量（%）对照组治疗组t值P值表皮皮脂含量（μg/cm2）对照组治疗组t值P值经皮水分丢失（g·m-2·h-1）对照组治疗组t值P值例数　治疗前　治疗1周　治疗2周　治疗4周F值P值30 31 36.16±13.54 35.25±9.18 0.30 0.762 37.65±12.08 39.38±14.45 0.51 0.614 38.24±11.32 41.24±16.31 0.84 0.407 38.41±13.34 45.13±13.61ab 2.02 0.048 0.21 2.81 0.892 0.043 30 31 13.43±5.72 13.32±3.67 0.09 0.929 16.30±6.05 16.10±4.71 0.15 0.884 15.77±5.41 18.42±4.20ab 2.14 0.037 16.00±5.56 19.97±3.87ab 3.24 0.002 1.60 15.21 0.194＜0.001 30 31 13.98±4.05 14.05±4.53 0.06 0.953 12.80±3.99 12.19±3.81 0.61 0.546 12.50±4.90 10.34±3.47a 1.99 0.051 12.80±4.63 8.84±2.83ab 4.01＜0.001 0.66 11.51 0.575＜0.001

三、结果

1.一般资料：共纳入64例患者，61例完成整个试验。试验结束后由委托方揭盲。治疗组中1例因未按时进行评估而被剔除，31例完成试验，均为女性，年龄（39.1±7.40）岁；对照组中1例因未按时进行评估而被剔除，1例因合并使用其他护肤品而被剔除，共30例完成试验，均为女性，年龄（38.7±6.65）岁。两组年龄、性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.临床评价：见表1。治疗组在治疗2周及4周时症状和体征评分均较治疗前降低（P＜0.05）；对照组在治疗后症状和体征评分同样较治疗前降低，且治疗4周时差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1周、2周、4周时治疗组评分均低于对照组（均P＜0.05）。

3.皮肤无创性定量检测结果：见表2。同治疗前相比，治疗组治疗后各时点皮肤角质层含水量、表皮皮脂含量及经皮水分丢失均有改善，且4周时角质层含水量升高，2周及4周时表皮皮脂含量升高，但经皮水分丢失减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，治疗组在治疗4周时皮肤角质层含水量升高，2周及4周时表皮皮脂含量升高，4周时经皮水分丢失降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

4.安全性评价：治疗过程中，两组患者治疗部位均未出现与试验产品相关的不良反应。对照组治疗1周时有1例自觉症状加重，4周时4例反跳；治疗组治疗4周时2例出现反跳。

四、讨论

激素依赖性皮炎发病机制虽尚未明确，但皮肤屏障功能受损却为多数学者所认可［9⁃10］。因此，修复皮肤屏障功能是治疗激素依赖性皮炎的方法之一。外源性碱性成纤维细胞生长因子可影响表皮增殖和分化状态，促进表皮层成熟，刺激细胞外基质和成纤维细胞蛋白合成进而形成胶原［11］。国内外较多学者对其在创伤、糜烂、溃疡性疾病的疗效予以分析［12⁃13］，然而在皮肤屏障修复方面的研究报道较少。

本研究中，对照组使用药用辅料卡波姆，卡波姆凝胶透明、细腻，涂抹后皮肤舒适，受试者使用后自觉症状及体征较前均有所改善，但治疗后皮肤无创性定量无明显变化，且第4周时有4例出现反跳，考虑与其无药理作用相关。治疗组使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子后，受试部位的症状和体征较治疗前整体有所改善，缓解程度明显优于对照组。而且，治疗组治疗4周后表皮角质层含水量、皮脂含量较治疗前明显提高，经皮水分丢失较治疗前明显减低。提示外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子可修复激素依赖性皮炎受损的皮肤屏障，有效减轻其临床症状。此外，本研究中患者均未发生药物相关不良反应。

总之，本研究表明，外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗激素依赖性皮炎安全有效，值得推广应用，但因激素依赖性皮炎皮损多形，发病机制尚不明确，综合治疗效果可能会更优。

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