脑室出血后脑积水的形成因素研究进展

杨华超　王君毅　王帮庆

[摘要] 脑室出血（intravenous hemorrhage，IVH）为临床常见的危急疾病，具有较高的发生率，且多预后较差。脑积水作为脑室出血后的主要并发症，具有较高的致残、致死率，而其形成的原因则是多方面的。该文就IVH后形成脑积水的多种因素的研究进展做一综述。

[关键词] 脑室出血；脑积水；因素；进展

[中图分类号] R843 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）01（c）-0192-03

[Abstract] Intravenous hemorrhage （IVH） is a common clinical disease with high incidence and poor prognosis. Hydrocephalus， as the main complication after intraventricular hemorrhage， has high disability and fatality rate， and its formation is caused by many factors. Here this paper tries to review recent the formation factors for hydrocephalus after intraventricular hemorrhage.

[Key words] Intraventricular hemorrhage； Hydrocephalus； Factors； Progress

脑积水是由于颅脑疾患使得脑脊液分泌过多或（和）循环、吸收障碍而致颅内脑脊液量增加，脑室系统扩大或蛛网膜下腔扩大的一种病症，其典型症状为头痛、呕吐、视力模糊，视神经乳头水肿，偶伴复视，眩晕及癫痫发作等。脑积水发作时，患者颅内压增高，进而造成颅内血流量下降、症状恶化[1]。脑室出血（intravenous hemorrhage，IVH）作为神经外科常见的危急病症之一，发病急骤，预后较差，尤其是全脑室出血，起病急、发病快，死亡率高。作为IVH后的主要并发症，脑积水有着较高的致残、致死率，严重影响着人们的认知功能和生活质量。虽然目前临床治疗方式有很多，但作为一种多样性、复杂性的疾病，IVH后脑积水有着自身的发病过程。迄今为止，其发生机制仍不完全清楚，因此治疗效果及预后往往较差。在IVH的早期和后期都有可能发生脑积水，引起脑萎缩及神经功能障碍，给患者家庭及社会带来巨大的精神及经济负担。近年来，众多学者从基因、分子水平等方面深入研究IVH后脑积水的形成原因及机制，成果显著。该文就IVH后脑积水的相关研究进展做一综述。

1 IVH后脑积水动物模型的建立

1.1 成年IVH动物模型

有学者采用将动物自体血注射至脑室周围来模拟脑出血合并IVH[2]，取得了令人满意的效果。将狗的自体血注入其侧脑室后，狗的脑室扩张，脑脊液循环受阻，成功模拟了IVH后脑积水的形成过程。虽然目前建立IVH后脑积水模型的方法都成功的造成实验动物脑积水形成，脑室扩大，但大多数采用的都是大鼠或小鼠等小型啮齿类动物进行，并且多数采用自体血注射的方法建立模型。一些学者则采用向侧脑室注入铁元素、红细胞、血红蛋白等的方法研究特殊血液成分对脑积水形成的影响[3]。通过向侧脑室直接注射脑脊液的方式，能够成功模拟蛛网膜下腔出血后脑积水的形成。不同建立模型的方法都有其自身的特点，通过向脑室直接注射的方法，有利于控制诱发IVH的因素，单独分析出血对脑室内的影响，而向脑实质内注射血液等诱发IVH的成分，则能够最大程度的模拟人IVH后，脑室及脑室周围组织所受的损害程度。

1.2 新生IVH动物模型

借鉴成年动物IVH模型的建立方式，有学者将血液直接注入新生鼠的侧脑室来建立IVH后脑积水模型，以观测IVH后脑室周围神经元的变化[4]。在新生转基因幼鼠胚层出血合并IVH模型中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達升高。作为影响血管生成的重要因素，VEGF受到抑制时，血管极易破裂出血。尽管目前已有多种建立脑出血模型的方式，但仍显不足，比如仍缺少自发性脑室出血模型的建立方法。在新生儿中，曾发现基因突变引起脑血管破裂的病例。目前有研究倾向于找出脑室周围诱发脑室出血的某种调控基因来进行靶向治疗。在既往建立的动物模型中，有大约一半的模型出现了脑出血，其中的80%合并有脑室出血，同时也有脑室周围细胞死亡、轴索损伤、炎症反应及行为障碍等情况出现。建立胚层出血合并脑室出血的模型具有重要的临床意义，但最终确定这些结果出现的原因，仍有很大困难。

1.3 体外模型

目前，仍没有完全模拟IVH的体外模型出现。然而，标准化的细胞培养技术已被用来检查血栓源性因子（如血红蛋白、铁离子、凝血酶等）对多种类型的脑细胞（如神经干细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞）的影响，针对胚胎干细胞的研究也不断深入[5]，这些都为体外模型进一步的建立提供了条件。

2 IVH后脑积水形成因素分析

2.1 红细胞

在亚急性期，红细胞即开始溶解，并释放出大量的血红蛋白。既往研究表明，血红蛋白参与了脑出血的形成，因此，针对抗溶血或者红细胞的吞噬作用而进行脑出血的防治不失为一种有效手段。MAC介导的红细胞裂解是新生儿颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）后继发的损伤途径之一，同时，对C3补体进行基因敲除后能显著降低幼鼠ICH后引起的脑水肿和神经损伤[6]。然而，到目前为止，抑制补体生成从而防治IVH形成的机制尚未完全明确，仍需进一步证实。但越来越多的证据表明，在脑室出血、蛛网膜下腔出血的早期阶段，激活吞噬细胞，能够加快对红细胞的清除，进而抑制脑出血的进一步恶化。

2.2 血红蛋白和铁离子

在IVH、ICH形成几天内，血液中的红细胞便开始裂解，释放出大量的血红蛋白和铁离子，而铁离子和血红蛋白在脑出血的发展中起着重要的作用。研究表明，直接向脑室内注入血红蛋白，可以引起脂质运载蛋白2（lipid carrier protein 2，LCN2）的表达上调[7]，同时，LCN2基因敲除小鼠具有较低的脑室扩张发生率，这表明LNC2参与调节血红蛋白，可作为脑出血后脑积水的潜在治疗靶点。这些研究同时也表明血红蛋白参与了IVH后脑积水的形成。向SD大鼠脑室内注射自体血可引起SD大鼠侧脑室扩张，脑室周围铁离子的沉积增加，HO-1和含铁蛋白表达水平的上调。Chen[8]等将200 μL三氯化铁溶液注入SD大鼠侧脑室成功建立了脑积水模型，同时发现铁离子在24 h内即能引起急性脑室扩张合并脑积水形成，而注射去铁敏则能够显著改善脑积水的情况。这些研究表明铁离子在IVH引起脑积水的过程中起着重要的作用。

2.3 血液

在IVH早期，血液凝结在脑室周围，阻碍脑脊液的循环吸收，最终形成脑积水。而针对狗IVH后脑积水模型采用尿激酶进行治疗后，扩大的脑室明显减小。而在针对猪的一项实验中，直接向侧脑室注射组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，TPA）也能明显减小IVH后的脑室扩张[9]。虽然尿激酶和TPA在抑制血栓形成和减小脑室扩张方面有明显的作用，但其在治疗方面的安全性仍存在争议。有研究表明，采用TPA治疗的患者，虽然颅内溶栓速度加快，但脑室周围的水肿情况却加重了。采用TPA治疗后的IVH患者有出现严重炎症反应的可能，然而，炎症的严重程度与纤维蛋白溶解程度密切相关，这表明，可能是血凝块溶解的产物诱发了炎症过程而不是药物本身。值得注意的是，尿激酶作为一种经常使用的溶栓药物，自1999年已不能在美国范圍内使用，然而近年来却因其在溶栓方面的良好治疗效果而受到广泛关注。

2.4 凝血酶

在新生儿ICH发生后，凝血酶也随之在颅内产生。以往对SD大鼠的研究表明，凝血酶参与了ICH后早期的脑损伤。同时，越来越多的研究表明，凝血酶有助于IVH后脑积水的形成。在一项研究中，向成年SD大鼠脑室内注入凝血酶后，大鼠脑室明显扩张，并出现了严重的脑室壁损伤，而同时注入蛋白激酶受体拮抗剂（PAR-1）后，脑积水症状明显减轻。Li等[10]的一项研究表明，凝血酶还能够诱导TGF-β1的显著表达，加重蛛网膜下腔的纤维化程度，而同时向脑室注入TGF-β1抑制剂则完全逆转了这些效应。这一结果表明，凝血酶能诱发TGF-β1的上调，同时，也可能参与了蛛网膜下腔出血后脑积水的形成过程。

2.5 炎症

有学者认为，炎症是早产新生儿脑性瘫痪的主要病因[11]。在新生儿胚层出血后脑积水患儿的尸检中发现，炎症导致的疤痕组织能够造成脑积水循环通路及脑脊液吸收部位蛛网膜颗粒的吸收障碍，这被认为是形成脑积水的一个可能的重要机制。转化生长因子β1（TGF-β1），主要在出血后由血小板释放，可促进细胞外基质蛋白的合成，引起蛛网膜下腔纤维化，从而破坏脑脊液的循环流动，造成脑积水。研究发现，蛛网膜下腔出血引起的脑积水患者中，TGF-β1的表达水平高于正常值，同时，在新生儿IVH后脑积水患者的脑脊液中，TGF-β1亦呈现高表达[12]。这些结果表明，脑出血后炎症可能在形成脑积水的过程中起着重要作用。

3 结语

IVH作为神经外科常见的危急病症之一，发病急骤，预后较差。当其发生后，血液破入脑室进入脑脊液，血液中的铁离子、血红蛋白等产物被释放出来，对脑室壁纤毛等组织造成一系列化学损伤，导致脑脊液循环障碍[13]。不仅如此，凝结的血凝块能够堵塞蛛网膜下腔，阻碍脑脊液循环覆盖阻塞蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收，之后持续的蛛网膜下腔堵塞和刺激引发蛛网膜下腔粘连、蛛网膜纤维化增厚，进一步导致脑脊液循环及吸收障碍，最终使脑室进行性扩张；同时，红细胞分解代谢后产生的铁离子，具有促进氧化应激的作用，可介导产生脑内氧自由基，病理情况下易引发并加剧脂质、蛋白质和 DNA 损伤，产生神经毒性损害作用，最终导致细胞死亡，加重继发性脑水肿、反应性胶质增生等[14]。IVH可造成严重的原发和继发性损伤，而原发性损伤往往在IVH后急性发生，这也在一定程度上增加了治疗的难度。因此，相对于临床治疗，及早预防才是最好的策略。虽然学者们已经成功的建立新生儿、成人实验模型来研究IVH后脑积水的形成机制，但仍显不足，比如目前仍缺少针对成人自发性脑出血的相关研究。近年来，众多学者对IVH后脑积水的形成因素不断深入研究，但其具体机制仍不十分明确，尤其是相关临床的研究较少，需要进一步深入探讨。

[参考文献]

[1] S Okubo，J Strahle，RF Keep，et al.Subarachnoid hemorrhage-induced hydrocephalus in rats[J].Stroke，2013，44（2）：547-550.

[2] Chen Q，Tang J，Tan L，et al.Intracerebral hematoma contributes to hydrocephalus after intraventricular hemorrhage via aggravating iron accumulation[J].Stroke，2015，46（10）：2902-2908.

[3] Y Bu，M Chen，T Gao，et al.Mechanisms of hydrocephalus after intraventricular haemorrhage in adults[J].Stroke and Vascular Neurology，2016，1（1）：23-27.

[4] Garton TP，He Y，Garton HJ，et al.Hemoglobin-induced neuronal degeneration in the hippocampus after neonatal intraventricular hemorrhage[J].Brain Res，2016，15（35）：86-94.

[5] Canfield SG，Stebbins MJ，Morales BS，et al. An isogenic blood-brain barrier model comprising brain endothelial cells， astrocytes， and neurons derived from human induced pluripotent stem cells[J].Journal of Neurochemistry，2017，140（6）：874-888.

[6] Thomas Garton，Ya Hua，Jianming Xiang，et al.Challenges for intraventricular hemorrhage research and emerging therapeutic targets[J].Expert Opin Ther Targets.2017，21（12）：1111-1122.

[7] H Shishido，Y Toyota，Y Hua，et al.Role of lipocalin 2 in intraventricular haemoglobin-induced brain injury[J].Stroke Vasc Neurol，2016，24（2）：37-43.

[8] Wan S， Hua Y，Keep RF， et al. Deferoxamine reduces CSF free iron levels following intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl，2006，96：199-202.

[9] AH Kramer，CN Jenne，DA Zygun，et al. Intraventricular fibrinolysis with tissue plasminogen activator is associated with transient cerebrospinal fluid inflammation： a randomized controlled trial[J].J Cereb Blood Flow Metab，2015，35（8）：1241-1248.

[10] L Li，Y Tao，J Tang，et al.A cannabinoid receptor 2 agonist prevents thrombin-induced blood-brain barrier damage via the inhibition of microglial activation and matrix metalloproteinase expression in rats[J].Translational Stroke Research，2015，6（6）：467-477.

[11] Carlo WA，Mcdonald SA，Tyson JE，et al. Cytokines and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants[J]. J Pediatr，2011，159（6）：919-925.

[12] Qianwei Chen，Zhou Feng，Qiang Tan，et al.Post-hemorrhagic hydrocephalus： Recent advances and new therapeutic insights[J].Journal of the Neurological Sciences，2017，375：220-230.

[13] 張建波，陈志，张渊，等.脑出血后脑积水形成机制研究进展[J].现代生物医学进展.2014，14（23）：4589-4591，4600.

[14] 袁强，周志龙，步星耀，等.脑室内出血后脑积水形成的多因素分析[J].中华脑科疾病与康复杂志：电子版，2015，5（1）：5-10.

（收稿日期：2017-10-24）