易误诊的脑淀粉样血管病分析并文献复习

王甜甜　王雪晶　丁雪冰　滕军放

1)郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052　2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南 郑州 450052

脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)，是一种由淀粉样蛋白β(Aβ)沉积在软脑膜血管、皮质动脉和毛细血管壁为特征的脑小血管病，由于Aβ与脑血管相互作用引起的脑血管壁完整性丧失导致CAA[1]，其预后较差，目前CAA尚无特效治疗，需早期诊断，给予脑出血治疗、抗癫痫、抗氧化剂等对症支持治疗。现报道我科3例不同表现脑血管病易误诊的脑淀粉样血管病病例，并复习相关文献如下。

1　临床资料

例1患者，男，85岁，以“进行性言语不利、右侧肢体无力12 h ”为主诉入院。12 h前吃早饭时出现右下肢无力跪倒在地，搀扶下无法行走，言语不利，查头CT示：左侧额顶叶脑出血；症状逐渐加重，出现右上肢无力，无法抬起，偶有右下肢抽动，每次抽动1～2次，无意识丧失。体格检查：发育正常，消瘦，心肺腹部未见异常，意识模糊，体格检查欠合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，左侧对光反射稍迟钝，右侧对光反射灵敏，双眼向左侧凝视，双侧角膜反射存在，四肢肌张力增高，以左上肢为著，左侧肢体肌力Ⅳ级，右上肢肌力Ⅳ级，右下肢肌力Ⅱ级，四肢腱反射(+)，左下肢Babinski征(-)，右下肢Babinski征(+)，颈强直，颏下4横指，余体格检查不能配合。既往史：5 a前患“脑出血”未遗留后遗症状，有高血压史，未监测具体不详；辅助检查：血常规、肝肾功能、血凝、血脂、ECG等未见明显异常；心脏、肝胆胰脾彩超未见明显异常。头部CT：左额顶叶多发血肿，蛛网膜下腔出血，脑室积血。头颅MRI示(见图1A、B)：双侧额叶、左侧额顶叶多发占位性病变并部分合并出血，左侧额部少量硬膜下血肿，左侧额叶蛛网膜下腔出血；SWI示(见图1C)：多发额叶、颞叶、顶叶及双侧基底节区多发异常信号，考虑为含铁血黄素沉积。

图1　A、B：双侧额叶、左侧额顶叶多发占位性病变并部分合并出血，左侧额部少量硬膜下血肿，左侧额叶蛛网膜下腔出血；C：SWI示：多发额叶、颞叶、顶叶及双侧基底节区多发异常信号

例2患者，男，68岁，以“认知功能障碍7月余”为主诉入院，7月余前家属发现患者精神变差，伴记忆力下降，未治疗，4月余前于当地县医院行头颅MRI未见明显异常，认知障碍逐渐加重，伴面部表情减少，表情呆滞，伴记忆力减退，来我院门诊头颅CT示：左侧颞叶低密度影，脑白质脱髓鞘脑萎缩；头颅MRI示(见图2A、B)：左侧颞叶出血性病灶，双侧大脑半球及双侧小脑半球多发异常信号，考虑含铁血黄素沉积或多发海绵状血管瘤，请结合临床及其他检查以除外淀粉样变性或毛细血管扩张症。体格检查：发育正常，心肺腹部未见异常；神志清、精神欠佳，高级智能活动基本正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，左侧眼睑稍下垂，右侧鼻唇沟变浅，口角偏向左侧，右侧口角下垂，伸舌右偏，四肢肌张力检查不配合，左侧肢体及右上肢肌力V级，右下肢肌力IV级，四肢腱反射(+)，双侧病理征阴性，颈软，无抵抗，脑膜刺激征阴性。既往史：既往体健。辅助检查：血常规、肝肾功、风湿免疫全套、甲功、传染病均未见异常，ECG：窦性心动过缓，左心室高电压，下外侧壁ST段改变，性质待定。彩超：双侧颈总动脉内中膜增厚；肝弥漫性回声改变，胆囊壁毛糙；左室舒张功能下降。脑脊液：压力150 mmH2O，葡萄糖、蛋白及氯化物正常，细胞数正常；脑脊液Aβ42较正常值高，tau蛋白、磷酸化tau蛋白较正常高；简易智能状态检查量表(MMSE)评分为18分，中度认知功能障碍。头SWI示(见图2C)：大脑皮质下区显示散在分布多发斑点状极低信号；韦氏成人智力测定为46分，操作部分损伤严重，中度智能障碍。临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)显示中重度痴呆。

例3患者，男，70岁，以“阵发性左侧肢体抽搐1月”为主诉入院，1月前患者夜间睡眠中突发左手紧握，左下肢僵直，持续1～2 min，自行缓解，无牙关紧闭，双眼上翻症状；后间隔2 d上述症状再发。20 d前上述症状又发作3次，至当地医院，查头部MRI示：头部枕叶异常信号。胸部CT：慢性阻塞性肺疾病。为求进一步诊治来我院，门诊以“症状性癫痫”为诊断收入我科。体格检查：发育正常，体型匀称，意识清楚，精神差，语言清晰，高级皮层功能检查基本正常，双眼无上睑下垂，眼球位置居中，各方向运动充分，无复视，无眼震，瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，调节反射存在，余颅神经检查未见明显异常，四肢肌张力正常，左侧肌力IV级，右侧肢肌力V级，左下肢Babinski征(+)，右下肢Babinski征(-)，双侧指鼻试验稳准，步态蹒跚，走一字不稳；闭目难立征阳性。既往史：十二指肠溃疡病史20 a，慢性阻塞性肺疾病10 a，右眼青光眼手术4 a，鼻息肉切除术1 a；辅助检查：血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂、ECG、彩超等均未见明显异常。脑脊液：压力：140 mmH2O。无色、透明，细胞数正常，淋巴细胞74%，糖、氯化物、蛋白未见明显异常，肿瘤标志物、病毒全套、脑脊液免疫球蛋白未见异常，ADA、结明三项、风湿免疫抗体、寄生虫未见异常。胸椎+腰椎MRI平扫及增强：(1)胸椎退行性变；(2)胸7、10椎体内脂肪沉积；(3)胸腰椎MRI增强扫描未见明显异常强化；头颈联合CTA：颅内血管多发轻度狭窄；头部MRI(见图3A、3B)：1、右侧顶叶异常信号，炎症？缺血？双侧大脑半球、小脑半球、双侧基底节区、双侧丘脑、桥脑多发异常信号，考虑含铁血黄素沉积或其他顺磁性物质沉积；SWI(见图3C)：双侧额顶叶、双侧侧脑室旁、双侧基底节区、双侧丘脑、双侧枕叶、双侧颞叶、桥脑、双侧小脑半球多发异常信号。

图2　A、B：头颅MRI示：左侧颞叶出血性病灶，双侧大脑半球及双侧小脑半球多发异常信号；C：头SWI示大脑皮质下显示散在分布多发斑点状极低信号，含铁血黄素沉积

图3　A、B：头部MRI示右侧顶叶异常信号，双侧大脑半球、小脑半球、双侧基底节区、双侧丘脑、桥脑多发异常信号，含铁血黄素沉积或其他顺磁性物质沉积；C：SWI示双侧额顶叶、双侧侧脑室旁、双侧基底节区、双侧丘脑、双侧枕叶、双侧颞叶、桥脑、双侧小脑半球多发异常信号

2　讨论

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一种常见的脑小血管病，CAA通常是散发性，发病率随年龄增长而增高，65～74岁为2.3%，80岁以上为100%[2-3]。CAA可见于健康老年人，更常见于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[4]，其特征性病变是Aβ淀粉样物质在大脑皮质及覆盖其上的软脑膜血管管壁渐进性沉积，临床主要表现为复发性和(或)多发性脑叶出血、痴呆、认知和神经功能减退、暂时性局灶性神经症状发作(transient focal neurologic symptoms，TFNE)等。淀粉样物质多沉积于动脉壁的中层和外膜中，特别在邻近外膜的外表面最明显，严重时中层弹力层完全被淀粉样所取代，以致中层薄弱，血管扩张，微动脉瘤形成或破裂多引起出血。

脑病理活检是诊断CAA的金标准，由于临床工作开展有限，目前主要依据波士顿诊断标准进行诊断[5]，部分CAA患者因短暂性脑缺血发作或脑梗死(cerebral infarction，CI)起病，故可经过缺血性脑卒中疾病相关的影像学检查发现CAA；CAA最常见神经影像学表现为脑内微出血(cerebral microbleeds，CMBs)，目前磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是 CMBs 的常用检查方法。近年来，随着脑功能成像中磁敏感加权成像和高分辨磁共振成像技术的不断推广，其已经开始应用于CAA及缺血性脑卒中的诊断[6]。散发性脑淀粉样血管病(CAA)和高血压性动脉病(HA)老年人最常见的脑小血管疾病；CAA来自于β淀粉样蛋白沉积小皮质动脉和脑膜下动脉，是自发性大脑性脑内出血(ICH)的常见原因，相比之下，HA(通过脂质血症，动脉硬化或纤维蛋白坏死)主要影响小的穿通动脉、深部核团和深层白质，是深部脑ICH的常见病因。研究[7]表明，CAA和HA具有本质上不同的病理机制和临床相关性。本文病例1以突发言语不利、肢体无力为表现的脑出血形成所致的局灶性神经功能障碍为体征，辅助检查显示双侧额叶多发异常信号及左侧额顶叶脑出血，临床表现为老年人、多发性、复发性脑出血(尤其是脑叶出血)，无明显或仅轻度高血压及脑动脉硬化征象，所以必要时行SWI检查排除高血压等其他原因引起的脑出血，减少漏诊和误诊至关重要。CAA引起的脑叶出血在CT上可显示，一般常见出血部位是皮质或皮质下，其中以额、顶叶最多见，虽然高血压脑出血也可以有斑点样出血，但局限于皮质或皮质下区域的多发性出血不是其特征，且CAA脑出血的出血灶边缘不整，可向皮质延伸，血肿周围的低密度区较宽，这些与发生在脑深部的高血压脑出血明显不同[8]。病例2以认知功能障碍为主要表现，脑脊液细胞蛋白正常，Aβ42较正常值高，tau蛋白、磷酸化tau蛋白较正常高，表现为进展性痴呆，在数日或数周内迅速出现认知功能下降。这种快速进展很可能是由严重的血管淀粉样变、皮质出血和梗死、白质破坏或神经炎样斑块堆积造成的。而CAA属脑内微血管病变，以痴呆为主要表现的CAA多见于55岁以上的老年人，有30%的CAA患者出现老年性痴呆的症状，如严重的记忆障碍、注意力、定向力和计算力减退，或精神异常，随年龄增高发病明显增加。检查磁共振磁敏感序列已有多发陈旧性出血的含铁血黄素沉积方考虑为CAA，多次无症状微出血会导致患者进行性痴呆，而淀粉样蛋白在皮层血管沉积，造成管腔狭窄，慢性脑部缺血，也是CAA患者进行性痴呆的原因[9]。病例3以阵发性左侧肢体抽搐为主要表现，SWI示双侧额顶叶、双侧侧脑室旁、双侧基底节区、双侧丘脑、双侧枕叶、双侧颞叶、桥脑、双侧小脑半球多发异常信号。由于皮质血管因淀粉样物质沉积导致血流灌注减少，CAA可以出现缺血性梗死或出血性梗死，引起癫痫发作、认知障碍、白质脑病等。3例考虑CAA患者的早期临床表现明显不同，容易误诊为单纯脑血管病、癫痫发作及痴呆，如果没有进一步完善相关影像学检查及深入分析病例，容易误诊。

脑淀粉样血管病(CAA)是老年脑中常见的神经病理学发现。其发生率及严重程度随年龄增加这一点已成定论，载脂蛋白ApoE4增加CAA的发病风险，而ApoE2降低脑实质内Aβ的沉积，反而增加CAA相关性脑出血的发病。 APOE的ε2和ε4基因型均报道与CAA的发病和严重程度有关[10-11]。此外，血清淀粉样蛋白P组分(SAP)与组织淀粉样蛋白沉积物共同沉积，并且作为淀粉样变性病诊断和治疗的靶点引起了越来越多的关注[12]。导致CAA的另一种机制可能是抗Aβ自身抗体所致的CAA相关炎症反应(CAA-I)，具有血管性水肿以及多皮层和皮层下微出血的特征。大多数CAA可以不表现出任何症状和体征，部分的临床表现各不相同，如病例1中以脑出血最多见，无明显或仅轻度高血压及脑动脉硬化征象，并排除其他原因引起的脑出血。病例2以认知功能障碍、快速进展性痴呆为主要表现；病例3中暂时性局灶性神经症状发作(transient focal neurologic symptoms，TFNE)也是CAA的临床表现之一，以反复、刻板发作为主，如局限性无力、麻木或者语言障碍，持续数分钟自行缓解[13]，此类症状需与短暂性脑缺血发作、偏头痛先兆及局灶性癫痫发作等相鉴别。

CAA的诊断目前常采用Boston标准。近年来，随着影像学技术的发展，LINN等[14]结合最新的影像学进展对Knudsen制定的CAA波士顿标准进行了修订。具体如下：(1)高度怀疑的CAA：结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁；局限于脑叶、皮质或皮质一皮质下出血(包括小脑出血)的多发性出血，或局限于脑叶、皮质和皮质一皮质下的单发性出血合并聚集性或弥散性表面铁质沉着。(2)可能的CAA，结合I临床症状和MRI、CT影像学检查显示：年龄≥55岁；单发性脑叶、皮质和皮质下出血，或发现聚集性或弥散性表面铁质沉着。研究表明，对已经证实的CAA患者使用MRI的T2加权像进行分析，以脑出血为主要表现的CAA，波士顿的诊断标准有很高的灵敏度，皮质下微出血可增加其灵敏度，而深部白质、基底神经节、丘脑、脑干等出血降低波士顿标准的灵敏度[15]。

磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一种新的MRI技术，可见皮层和皮层下多发斑点状皮层出血和脑室旁白质变性支持诊断。一般的MRI 及高分辨MRI对于颅内微出血(CMBs)的检测，不仅能够发现 CMBs 的发生及分区，也能够预测未来可能出现的卒中[16]。选用SWI 序列及 GRE 序列是目前检查 CMBs 最常用的方法，研究发现大部分CMBs均<5 mm，国外学者使用不同厚度的扫描发现微小出血和稍大出血的分界数值为 5.7 mm，并且 SWI 序列对 CMBs 的检出率较 GRE 序列有较好的一致性[17]。

目前对于CAA仍缺乏特殊治疗方法。对于脑出血患者暂时同高血压脑出血的治疗，并辅以其他对症支持治疗。另外，注意避免使用抗凝剂，慎用抗血小板聚集药物。对于可能与自身免疫反应相关的CAA-I，可以试用大剂量激素冲击疗法或环磷酰胺治疗或其他免疫抑制疗法；对于以“脑出血、癫痫发作、认知障碍、白质脑病”等起病的CAA，给予对症支持治疗，早期诊断并治疗，提高患者生活质量。

(感谢滕军放老师、王雪晶老师及丁雪冰老师的热情关怀和悉心指导，在论文的选题、构思和资料的收集方面以及成文定稿方面，我都得到老师悉心细致的教诲和无私的帮助；在论文的写作过程中，也得到了许多同学的宝贵建议、支持和帮助，在此一并致以诚挚的谢意。)

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