DAWN——黎明降临了吗？

缪中荣

2015年以血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）为首的几大随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）结果发表以来[1-5]，机械取栓对于颅内前循环大血管闭塞的有效性和安全性得到证实，成为符合条件的大血管闭塞患者最高级别推荐的治疗方式。随后的几年中，取栓技术在全世界范围内迅速开展，越来越多的患者从中获益。但是探索的脚步从未停止，为了进一步扩大机械取栓的获益，取栓研究从技术方法进步、治疗流程优化和可获益患者的筛选等几个方面展开。

近期NEJM发表一项研究——应用磁共振弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用Trevo装置行取栓治疗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[6]，再次给神经介入医师对广泛开展的取栓治疗以极大的鼓励。该研究入组的时间标准为起病至随机化时间6～24 h，并且机械取栓组较对照组显示出显著优势，预示着超时间窗卒中患者治疗的黎明来临。随后，众多神经介入医师跃跃欲试，想用实际行动紧跟时代步伐[6]。但是，DAWN研究真的说明取栓患者的时间窗可以放宽至24 h了吗？

DAWN研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签的研究，终点使用盲法评估[6]。该研究在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚的26家卒中中心开展，由于在进行预设的中期分析时，取栓组较对照组显示出显著优势而提前终止，最终共有206例患者入组。该研究较既往几大RCT研究的区别除使用TREVO装置而非Solitaire外[1-5]，入组标准还有两大不同：①患者最后正常时间至随机化时间为6～24 h；②临床缺损症状严重程度与梗死面积不匹配，定义为：A组：≥80岁，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥10分，梗死体积＜21 ml；B组：＜80岁，NIHSS≥10分，梗死体积＜31 ml；C组：＜80岁，NIHSS≥20分，31 ml＜梗死体积＜51 ml。最终试验结果显示，在有效性结局方面，90 d效用加权改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分和神经功能独立（mRS≤2）概率，取栓组都显著优于对照组（表1）。并且，在不匹配分组、性别、年龄、基线NIHSS评分、血管闭塞部位、起病时间、起病形式等各亚组分析中，也均与总的结果一致。对于安全性结局，24 h的症状性颅内出血和90 d任何原因所致的死亡，两组间没有显著差异。

研究入组标准的变化，是本试验受到广泛关注的原因。尽管在12 h为界进行的时间亚组分析中，6～12 h和12～24 h患者，取栓组都显示出获益，但是6～12 h比12～24 h患者获益更加明显（取栓组功能独立概率54%vs44%）（图1）。也就是说，对于每一个患者个体而言，时间就是大脑，越早开通获益越大。因此，即使后续可能会出现更多的证据表明取栓时间窗可以延长，但也绝对不代表救治流程可以放松，及时有效地恢复血管再通仍是患者获益的关键。

表1 有效性结局-主要终点

我们还应该看到，较之“时间窗”，更为重要的一个标准是“组织窗”的概念，即临床神经功能缺损与影像学检查结果的不匹配。在2004年，A. Dávalos等[7]提出临床-DWI不匹配（clinical–DWI mismatch，CDM），将其定义为NIHSS≥8分且DWI所示缺血脑组织体积≤25 ml，其研究最终结果显示，CDM与梗死体积扩大及早期神经功能恶化显著相关。结合本研究结果，启示临床研究者在为“扩大时间窗”欢呼雀跃的同时，也应该保持清醒的头脑，认清阳性结果的关键在于通过适宜的手段评估可挽救脑组织的存在，而非刻板的时间窗限制。

图1 根据卒中不同发病时间，取栓组和对照组90 d不同mRS分值的分布

既往取栓研究中使用不匹配的概念[3-5]，主要为不同影像评价方法的不匹配：灌注延迟的缺血脑组织与血流量减少不可逆梗死核心之间的不匹配，如应用磁共振影像时，是灌注加权成像（perfusion weighted image，PWI）与DWI的异常不匹配区（MRI-PWI/DWI）或应用CTP时，是平均通过时间（mean transit time，MTT）与脑血容量（cerebral blood volume，CBV）两种时相的异常不匹配区（CTP-TTP/CBV）。然而，灌注相检查并非所有的中心都能保证随时可得，其判读方法也缺乏统一标准，并且会延长救治时间[8]。但是对所有缺血性卒中患者进行评估都会使用NIHSS评分，并且在有经验的神经病学家中评价的一致性较好[9]。然而NIHSS评分也存在一定的弊端，如对优势半球梗死体积估计不足等[10]，因此NIHSS与影像学检查结果不匹配的敏感性还需进一步提高及验证。

除了筛选标准带给我们的启示以外，该研究也存在一些疑问值得我们进一步思考。首先，本研究根据卒中起病类型不同分为3种——觉醒卒中（wake-up stroke，WUS）、非目击卒中和目击卒中，其中WUS及非目击卒中（即最后正常时间可能早于起病时间）患者占绝大多数（取栓组90%，对照组86%）。但是，已有的研究中通过影像检查发现，WUS患者可能是在睡醒前短时间之内发病，而明显晚于入睡前最后正常的时间[11]。在Fink等[12]的研究中，WUS组最后正常时间明显长于非WUS起病时间（6.0 hvs13.3 h，P＜0.001），而发现症状时间与其类似（5.9 hvs6.0 h），最终两组影像结果显示DWI和PWI显示病灶程度无显著差异，且PWI-DWI不匹配程度差别不大，这表明WUS的发病时间与觉醒时间接近。

WUS和非目击卒中最后正常时间可能早于、甚至明显早于起病时间，而发病更接近症状发现时间，因此同起病时间较短患者类似，梗死体积不大且存在不匹配。真正发病时间与最后正常时间接近患者，可能因为较大梗死面积或不存在不匹配，被排除在外。这也就解释了为何入组患者中绝大多数为此类患者。因此临床医生在操作时更应该重视不匹配原则，淡化时间窗概念，并且重视觉醒卒中患者的评估。

此外，本试验中还应该注意的是，极低的静脉溶栓率（5%vs13%，P=0.04）。文中对此的解释是，试验入组时间标准较长，许多患者就诊时已经超过了标准静脉溶栓时间窗。但是大血管闭塞占所有急性缺血性卒中患者的40%～50%，按照多数指南推荐[13-14]，此类患者应该在静脉溶栓后继续行取栓治疗，如果取栓治疗开始时间距最后正常时间为6～24 h，也应该纳入此研究中。期待进一步数据公开和后续分析能带给我们更多的启示。

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