CE-MRA与3D-TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄价值间接比较的Meta分析

张晶，陈小莉，刘海峰，徐凯，张宏霞，张艳利，窦郁，雷军强

随着我国向老龄化社会的逐步发展，缺血性卒中在人群中的发病率逐年上升，其中以椎基底动脉狭窄为基础的后循环缺血性脑病约占缺血性卒中的1/5[1]。其较颈内动脉系统狭窄所致的缺血性脑病致死、致残率更高。当椎基底动脉狭窄率＞50%时就会出现相应的临床症状，如反复发作性眩晕、复视、共济失调等，此时，应积极采取措施进行有效的临床干预。椎基底动脉狭窄的主要因素有动脉粥样硬化、血管痉挛、颈椎骨质增生，其中动脉粥样硬化为主要原因[2]，而颅内动脉粥样硬化经过3个月的积极治疗，可使斑块回缩[3]，从而避免支架置入术。

数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）作为诊断血管狭窄的金标准，为临床医生判断患者是否需要行介入术提供重要依据。针对具有后循环缺血症状的患者，神经影像学首推磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查[4-5]。此前，颅内血管显像常采用无创而对比明显的磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），临床较常用的头颅MRA有三维时间飞跃法MRA（three dimensional time of flight Magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）和注射对比剂的增强MRA（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）。现为探究CE-MRA较无对比剂的3D-TOF MRA会否更具优势，本研究使用系统评价的方法评价CE-MRA和3D-TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄文献的质量并进行比较。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：缺血性卒中发作或伴有阵发性眩晕及其他相关症状临床疑为椎基底动脉狭窄患者，无年龄、性别、种族及国别限制；②研究类型：头颅CE-MRA/3D-TOF MRA与金标准比较包含椎基底动脉狭窄的诊断性实验；③诊断试验方法：以DSA为金标准，研究CE-MRA或3D-TOF MRA诊断价值的相关文献；④结局指标：敏感度（sensitivity，Sen）、特异度（specificity，Spe）、阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、诊断比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及综合受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除标准 ①非诊断性试验；②以动物为实验对象的研究；③非中英文研究；④无法获取四格表数据的研究；⑤会议论文；⑥无法获取全文的研究。

1.2 文献检索 计算机检索Pubmed、Embase、Web of science、the Cochrane library、CNKI、CBM、WanFang Data中关于MRA用于诊断椎基底动脉狭窄的相关诊断性试验，检索时间截止至2017年5月，英文检索词包括Vertebrobasilar、Basilar Artery、Vertebral Artery、Stenosis、Insufficiencies、Ischemia、Magnetic Resonance Angiogrphy、MRA；中文检索词包括椎基底动脉、基底动脉、椎动脉、狭窄、供血不足、缺血、磁共振血管造影、MRA。检索采取自由词与主题词结合的方式，检索策略参考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews[6]，追溯纳入文献的参考文献以免漏检。以Pubmed为例，具体检索策略见图1。

1.3 文献筛选、资料提取 由2名研究者严格按照纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如有分歧，通过协商解决。文献筛选时首先剔除重复文献，再阅读题目和摘要，排除明显不相关文献后，进一步阅读全文以确定最终纳入文献。采用自制资料提取表提取相关资料，提取内容主要包括第一作者姓名、发表年份、研究类型、研究对象年龄与性别、是否盲法、磁场强度、成像方法、四格表数据[真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）]及血管数。由于目前国内外对椎基底动脉狭窄程度分级标准不一，在本研究中狭窄率＞50%视为阳性，反之视为阴性。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2位评价员采用Cochrane协作网推荐的QUADAS-2工具独立评价纳入研究的偏倚风险及临床适用性，对逐个条目进行判断是（低偏倚或适用性好）、否（高偏倚或适用性差）、不清楚（提供信息不足或无法确定偏倚）。如有分歧，商议后决定。

1.5 统计分析

图1 文献检索策略

1.5.1 异质性检验 通过计算Sen对数与（1-Spe）对数的Spearman相关系数来检验有无阈值效应，若Spearman相关系数＞0，且P＞0.05，提示不存在阈值效应，反之则存在阈值效应。用卡方检验分析（检验水准为α=0.05）各研究结果间的异质性，I2定量判断异质性的大小。若I2＜50%，说明各研究间异质性较小；若I2＞50%，说明各研究间异质性较大。

1.5.2 合并分析 提取纳入研究的四格表数据，使用STATA 12.0软件分别计算CE-MRA、3D-TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，绘制SROC曲线并计算AUC。由于两种检查方法分别与金标准DSA对照，研究对象并不相同，因此采用间接比较方法。计算CE-MRA和3D-TOF MRA的相对敏感度、相对特异度、相对+LR、相对-LR、相对DOR。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索获得1418篇文献，从所获文献的参考文献中获取4篇文献，使用ENDNOTE X7软件剔除重复文献后余1064篇，遂阅读题目及文献基本信息进行初筛，排除与主题不相关、非中英文、个案及综述1037篇，阅读全文按照纳入排除标准，最终纳入10篇研究（图2）。

2.2 纳入文献基本特征 纳入10篇研究中，7篇英文文献，3篇中文文献，其中3篇为前瞻性研究，7篇为回顾性研究；2篇研究使用3.0T磁共振，8篇研究使用1.5T磁共振；4篇研究检查方法为CE-MRA，余6篇使用TOF MRA。所有文献均使用盲法研究。有3篇研究列出2名诊断者的诊断与金标准相对比的结果[7-16]。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究的方法学质量评价的结果见图3。

2.4 Meta分析

2.4.1 3D-TOF-MRA诊断椎基底动脉狭窄

2.4.1.1 异质性检验 5篇文献的7组数据使用TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄，我们认为各研究间不存在异质性（P=0.487，I2=0）。

2.4.1.2 合并分析 采用混合效应模型，Sen合并=0.94[95%可信区间（confidence interval，CI）0.86～0.98]，Spe合并=0.93（95%CI0.87～0.97）（图4），+LR=14.4（95%CI7.1～29.1），-LR=0.06（95%CI0.03～0.15），DOR=226（95%CI57～902）。

图2 文献筛选流程图

图3 纳入研究的偏倚风险评价

表1 纳入研究的基本特征

2.4.2 CE-MRA诊断椎基底动脉狭窄

2.4.2.1 异质性检验 5篇文献的6组数据使用CE-MRA诊断椎基底动脉狭窄，各研究间异质性较高（P=0.000，I2=0.97）。Spearman相关系数为0.638，P=0.173，提示不存在明显阈值效应。

图4 3D-TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄的特异度

图5 CE-MRA诊断椎基底动脉狭窄的特异度

2.4.2.2 合并分析 采用混合效应模型，Sen合并=0.89（95%CI0.75～0.95），Spe合并=0.98（95%CI0.91～0.99）（图5），+LR=36.1（95%CI10.3～126.2），-LR=0.12（95%CI0.05～0.27），DOR=307（95%CI102～922）。

2.4.3 TOF MRA和CE-MRA的间接比较 以DSA为金标准，相较于TOF MRA，CE-MRA的相对合并敏感度为0.95（95%CI0.83～1.08），相对合并特异度为1.05（95%CI0.98～1.13），相对+LR=2.51（95%CI0.60～10.56），相对-LR=2（95%CI0.67～5.96），相对DOR=1.36（95%CI0.23～7.94）。以上诊断指标中除Sen外，CE-MRA均高于TOF MRA。综上，CE-MRA对椎基底动脉狭窄的诊断价值较高。

2.4.4 发表偏倚评估 采用线性回归法检验漏斗图的不对称性，取对数后的诊断比值比（InDOR）对有效样本量平方根的倒数（1/ESS1/2）进行线性回归后得到Deek漏斗图，CE-MRA和TOF MRA Deek’s漏斗图中斜率系数分别为P=0.0 6（t=-2.54，95%CI-30.82～1.35），P=0.86（t=0.18，95%CI-42.99～49.60），均提示存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

本文所纳研究对椎基底动脉狭窄程度采取不同标准，但在50%时均有分界，且狭窄＞50%是患者会出现后循环缺血的表现[17-19]。此时临床医生应积极采取措施，必要时介入治疗。影像学发展随精准医学的发展而日新月异，面对后循环缺血发病率逐年增高的现状[17]，MRA在脑血管中的应用日趋广泛。与金标准DSA相比，MRA创伤小、对比剂相对安全、价格便宜、无辐射，且能在一定程度上反映血流方式和速度。目前临床常用的CE-MRA、TOF MRA各具优势，本研究综合国内外文献，间接比较两种检查方法在诊断椎基底动脉狭窄时的诊断价值，期望为临床提供可靠的选择依据。

本研究纳入3篇前瞻性研究[11，12，16]，和7篇回顾性研究[7-10，13-15]，发生选择性偏倚的可能性较大。纳入的文献在病例选择是否具有代表性和待评价诊断试验的实施方面评价较高。纳入研究中1篇文献在知道大致待评价诊断实验的结果下进行金标准[14]，故可能产生判读偏倚；金标准与待评价诊断试验间隔时间的方法学评价参差不齐，这引起偏倚的可能性高。3篇文献由于纳入患者疑为颅内外血管狭窄或前、后循环缺血[11，14-15]，不仅仅包括椎基底动脉狭窄患者，可能存在偏倚，在“病例选择”的偏倚风险和临床适用性中评价为“Unclear”。1篇文献由于DSA与TOF MRA检查间隔时间范围在1年内[10]，1篇文献未提及间隔时间[14]，因此在失访、金标准和待评价试验检测的间隔时间中分别评价为“High concern”、“Unclear”。总体来看，本次研究的方法学质量评价可以接受，同时建议以后的诊断性试验研究尽可能全面采用诊断性试验报告标准STARD 2015[20]，提高诊断性试验的研究质量，为临床决策提供科学可靠的依据。

Meta分析结果显示，TOF MRA诊断椎基底动脉狭窄具有很高的敏感度0.94和特异度0.93。+LR为真阳性率与假阳性率之比，TOF MRA合并+LR为14.4，提示TOF MRA疑似病例诊断为椎基底动脉狭窄者，患该病的可能性较大；合并-LR为0.06，提示TOF MRA可有效排除椎基底动脉狭窄＞50%的血管。

CE-MRA诊断椎基底动脉狭窄的合并敏感度、特异度分别为89%、98%，提示漏诊率11%较大，即CE-MRA结果阴性时，可能存在椎基底动脉狭窄＞50%，故CE-MRA尚不能完全取代DSA；CE-MRA合并+LR为36.1，提示CE-MRA阳性患者，患该病的可能性较大；合并-LR为0.12，提示CE-MRA阴性患者，椎基底动脉狭窄＞50%的可能性较小；合并DOR为307，提示CE-MRA的诊断效能较好。

本研究存在的局限性：纳入研究数量较少，样本量小，且以回顾性研究居多，双盲法难以保证；目前3.0T MR较前使用更为广泛，然本次纳入研究中仍以1.5T为主。因此，期待更多大样本、多中心、方法学质量高的前瞻性研究进一步证实CE-MRA的诊断价值。

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