重复经颅磁刺激联合氟西汀治疗老年抑郁症的临床对照研究

许立红，王继红

随着社会老龄化，老年抑郁症患病率呈现上升趋势，这引起医学界广泛重视和关注[1]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作为一线抗抑郁剂在临床上被广泛使用，但此类药物一般有2～4周起效期，不能快速控制症状，使患者的依从性受到影响。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是近年兴起的一种物理疗法，能够影响大脑功能，而且无创、安全，目前越来越多地被应用于抑郁症等多种疾病的治疗[2]。本研究在使用抗抑郁药氟西汀的基础上，加用rTMS治疗，探讨rTMS治疗老年抑郁症的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月至2015年3月我院门诊及住院老年抑郁症患者63例。纳入标准：全部患者均符合国际疾病分类第10版（international classification of diseases-10，ICD-10）抑郁发作诊断标准；17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）评分≥18分，年龄＞60岁，自愿参加本研究试验并且签署知情同意书。排除标准：合并严重躯体疾病，药物或酒精依赖史，身体内有金属物患者。脱落标准：研究中途退出。63例患者随机分为rTMS组31例和对照组32例。rTMS组中，男17例，女14例；平均年龄（64.2±2.5）岁；平均病程（14.6±8.2）年；HAMD评分（28.0±5.0）分。氟西汀组中，男18例，女14例；平均年龄（63.6±7.2）岁；平均病程（14.4±8.7）年；HAMD评分（27.0±5.0）分。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经过伦理委员会讨论同意。

1.2 治疗方法

2组均口服氟西汀(美国礼来制药有限公司生产)20 mg/d，rTMS组加用6周rTMS真性刺激，氟西汀组加用6周rTMS伪刺激。rTMS采用rTMS治疗仪(依瑞德公司生产，型号：CCY-I)治疗。rTMS组选用10 Hz、90%运动阈值，治疗时将线圈中心放在患者左前额叶背外侧(1eft dorsolateral profront cortex，left DLPFC)并且与头皮相切，20 min/次，每周5次，共治疗6周[3]。氟西汀组治疗部位、强度、频率、次数同rTMS组，但rTMS线圈与颅骨垂直，虽rTMS刺激时头部皮肤有同样的“敲击样”感觉，但磁场不进入颅骨，不对大脑皮质产生刺激。

1.3 疗效评估

采用HAMD-17，在治疗前及治疗第1、2、4、6周末分别由本研究外的高年资主治医生评定：≤7分为临床治愈；减分率≥50%为有效，＜50%为无效。减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。

1.4 安全性评估

在治疗前及治疗第1、2、4、6周末采用不良反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)观察不良反应。治疗前和治疗后第2，6周末检测血常规、尿常规、血生化(包括肝肾功能等)及心电图。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者各时点临床疗效比较

本研究无脱落病例。

2组HAMD-17总分在治疗第2、4、6周末较治疗前均明显下降（P＜0.01）；rTMS组治疗第1周末HAMD-17总分即有明显下降，减分率高于对照组（P＜0.05）；而对照组在第2周末起才有明显下降（P＜0.01）；第6周末2组HAMD-17总分及减分率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组各时点HAMD-17总分及减分率比较（分，±s）

表1 2组各时点HAMD-17总分及减分率比较（分，±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组比较，②P＜0.05

组别例数对照组rTMS组32 31治疗前HAMD评分27.0±5.0 28.0±5.0减分率（%）--治疗1周末HAMD评分22.0±6.0 20.0±6.0减分率（%）18.0 30.0②治疗2周末HAMD评分16.0±6.0 14.0±5.0①减分率（%）43.0 49.0治疗4周末HAMD评分13.0±7.0 12.0±6.0①减分率（%）52.0 59.0治疗6周末HAMD评分10.0±6.0 10.0±4.0①减分率（%）64.0 65.0

rTMS组有效率于治疗第1、2周末均显著高于对照组（P＜0.01）；第4、6周末与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。2组治愈率于第1周末均为0%；第2周末rTMS组治愈率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；第4、6周末rTMS组治愈率均显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组各时点疗效比较[例（%）]

2.2 2组不良反应比较

2组患者在治疗过程中均未发生严重不良事件，心率、血压无明显变化(P＞0.05)，心电图改变无临床意义。rTMS组发生不良反应4例(12.9%)，其中2例刺激部位疼痛，1例感觉疲乏，1例恶心；对照组发生不良反应4例(12.5%)，其中1例头痛，2例恶心，1例腹泻；2组发生不良反应差异无统计学意义(P＞0.05)，均未经治疗症状逐渐消失，并且能坚持继续治疗。

3 讨论

据世界卫生组织估计，全球老年人抑郁症的患病率在3%～10%。我国自1999年迈进老龄化社会以来，老年抑郁症的发病率也呈现上升趋势，严重危害老年人健康[4]。而老年抑郁症常以不典型症状、躯体症状为主，同时患者常合并脑血管疾病和/或脑血管疾病的神经影像证据，多伴认知功能损害，因此具有较差的抗抑郁药治疗效应，临床常出现起效慢或难治现象，从而严重影响预后及治疗依从性[5]。老年抑郁症常导致自杀风险的增加，给患者及家属带来极大痛苦，故寻求对老年抑郁症患者快速有效的治疗方案成为临床与研究的热点。另外，近几年作为治疗老年抑郁症的首选药物SSRIs有导致QT间期延长甚至出现尖端扭转型心律失常的报道[6]。研究表明rTMS治疗老年抑郁症安全有效，在老年抑郁症的治疗中具有一定优势[7]。

Pallanti等[8]将门诊抑郁症患者按年龄分组进行rTMS治疗研究，结果发现年龄与HAMD减分数呈反比。Nahas等[9]对18例55～75岁的老年抑郁症患者进行双盲研究，在药物治疗基础上给予3周rTMS治疗后，5例患者达到临床显效标准，其中4例痊愈，其结果显示rTMS有提高治愈率的作用。俞丽华等[10]将老年抑郁症患者分为西酞普兰加用rTMS治疗组和西酞普兰加用伪刺激治疗组治疗6周，结果显示西酞普兰加用rTMs治疗组有效率为33%，而西酞普兰加用伪刺激治疗组有效率为6.7%，差异有统计学意义，可见老年抑郁症患者使用rTMS治疗能增强抗抑郁效果。本研究结果显示rTMS组治疗第1、2周末有效率均显著高于对照组（P＜0.01），第4、6周末治愈率均显著高于对照组（P＜0.05）。由此可见rTMS联合氟西汀治疗能提高早期疗效，早期改善症状，提高治愈率，显著优于单纯氟西汀药物治疗。rTMS与抗抑郁药合用加速或增强早期疗效，可能与rTMS治疗提高抑郁症患者的认知功能有关[11]。Zurkovsky等[12]研究提示认知功能损害对老年抑郁治疗效应存在重要作用，认知功能损害很可能是降低老年抑郁症患者抗抑郁药疗效的因素之一；也有研究发现伴有加工速度、语言功能、情景记忆功能等认知功能损害的老年抑郁症患者药物治疗效果较差[13]，而rTMS对认知功能有改善作用[14]。

rTMS治疗因安全性高、不良反应少、易耐受、对人体几乎无伤害等优点，在抑郁症治疗中越来越受到人们的重视。rTMS是无痛无创性绿色疗法，磁信号无衰减经颅骨刺激大脑神经，其在疾病康复、神经肌病与精神性疾病等领域的作用得以证实。rTMS通过不同频率达到治疗的目的，其中＞1 Hz的高频主要发挥神经兴奋作用，而＜1 Hz的低频则主要发挥神经抑制作用。本研究采用10 Hz的高频频率通过发挥神经兴奋作用达到有效治疗目的。高频与低频rTMS只需在设备同一刺激部位上调节快节律高频rTMS或慢节律低频rTMS即可。高频rTMS通过产生兴奋性突触后电位总和，引起刺激部位异常兴奋，对rTMS刺激的局部神经通过神经网络之间的联系与相互作用而影响多部位功能。对于老年抑郁症患者应严格参照相关治疗指南，选择适当的刺激部位、频率、强度与时间才可达到理想的治疗效果。老年抑郁症患者器官代谢水平下降及代偿能力低，故较易出现药物不良反应。本研究结果显示，与单纯药物治疗比较，rTMS治疗老年抑郁症安全性好，不良反应轻微，无需特殊处理，症状很快消失。

本研究由于观察时间较短，未作长时间随访、无高低频及左右侧对照等，故有待深入研究探索。rTMS治疗老年抑郁症的临床应用经验尚在探索和完善中，因此仍需要大样本、多中心、设计规范的双盲对照研究，深入探索rTMS的作用机制和产生的生物学效应及神经递质水平的改变，以便为rTMS治疗选择最佳的治疗参数、刺激部位，使rTMS技术治疗老年抑郁症得到进一步完善，为临床应用提供理论和实践依据。

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