肺癌合并坏疽的文献分析

孙铮迪， 庄 静， 刘恭喜， 孙长岗， 常富业

肺癌是世界发病率、病死率最高的恶性肿瘤之一，其部分首发症状是副瘤综合征，这类症状不是肿瘤直接引起的，可以出现在肺癌确诊之前或之后。随着原发肿瘤的治疗，症状得到改善，也会随着肿瘤的复发而再次发生。虽然肺癌并发症可涉及脑、肝、神经、皮肤等多脏器及系统，但并发坏疽病例较为罕见。笔者检索国内外数据库肺癌合并坏疽相关文献报道，分析肺癌并坏疽的发病规律及特点，以期为临床诊疗提供参考。

1 临床资料

1.1检索方法和文献来源 以“肺癌”“坏疽”为关键词，检索“Pubmed 数据库”“万方数据库”“中国知网学术期刊全文数据库”“维普中文科技期刊数据库”等收载的肺癌合并坏疽相关个案报道。检索时间为1987年9月-2017年6月。

1.2方法 采用回顾性研究方法，详细阅读相关个案报道，提取患者性别、年龄、原发病、病理分型、合并基础疾病、实验室检查、症状、治疗方案、疗效、生存时间、死亡原因等有效信息进行统计分析。文献(病例)纳入标准：(1)国内外公开发表的文献；(2)疾病经组织病理学诊断确诊为肺癌的患者；(3)文献描述相关信息完整。文献(病例)排除标准：(1)综述性文献、实验性文献、重复文献及不完整文献；(2)患者既往有糖尿病、血管炎等疾病。

1.3结果

1.3.1基本情况 查阅到的关于肺癌合并坏疽的个案报道共12篇。其中英文文献11篇，中文文献1篇。共计12例个案病例。其中男性6例，女性6例，男女比例1∶1；中位年龄62.5岁(41～73岁)，年龄≥65岁4例；肺腺癌6例，肺鳞癌2例，小细胞肺癌2例，其他类型肺癌2例；Ⅳ期6例[1-6]，化疗后由Ⅳ期降至ⅢB期1例[7]，ⅢB期1例[8]，Ⅲ期1例[9]，3例未提及分期[10-12]；12例患者无糖尿病病史，合并有基础疾病3例，其中1例有心肌梗死病史[12]，1例存在心肌梗死、高血压病史[3]，1例存在高血压、冠状动脉、主动脉粥样硬化[1]；确诊肺癌后发生坏疽6例，以坏疽就诊确诊肺癌6例。

1.3.2临床表现与实验室检查 12例中，9例出现患肢或坏疽部位疼痛[1-4,6-7,10-12]、5例出现患肢或坏疽部位皮温低[4,6,8,10-11]、11例出现患肢或坏疽部位皮色改变[1-2,4-12]、4例伴有肺癌相关症状[4,6-7,11]、12例患者无溃疡糜烂、窦道形成。

12例中，对肺癌合并坏疽进行了抗核抗体、类风湿因子、冷球蛋白、抗磷脂抗体等检查排除自身免疫性疾病(血管炎、类风湿关节炎、进行性全身性硬化症、系统性红斑狼疮等)，行胸部影像检查以明确原发病情况、心脏功能及患肢彩超了解坏疽情况。其中4例抗核抗体、类风湿因子、冷球蛋白、抗磷脂抗体等检查全为阴性，排除了自身免疫系统疾病[2,4,8,10]，2例抗核抗体阳性[1,12]，1例IgM、IgG阳性[5]，1例血沉增快[7]。7例进行了胸部相关影像检查[3-5,7,10-12]，2例CT示胸腔积液[4-5]，5例未行或未提及胸部影像检查[1-2,6,8-9]。3例行心脏彩超检查[1,8,10]，其中1例心脏彩超示心包积液[10]，1例表现为心肌炎[8]，1例主动脉瓣硬化[1]。4例进行了患肢彩超检查[2,4-5,7]，排除了动脉闭塞导致的坏疽，3例尸检排除动脉炎、血管阻塞等[1,3,10]，1例无血栓栓塞性、动脉硬化闭塞等疾病[8]。

1.3.3坏疽形成情况 12例中，确诊肺癌后发生坏疽6例[1-2,5-6,8-9]，以坏疽就诊确诊肺癌6例[3-4,7,10-12]；除1例阴茎坏疽外[11]，其余病例为四肢坏疽。7例进行化疗治疗[4-7,9,11-12]，其中1例因化疗加剧坏疽形成[11]，1例因拒绝进一步化疗而加重[5]，2例化疗后患肢症状改善[7,12]，1例化疗后坏疽加重[9]，4月后坏疽缓解，1例病情稳定[4]，定期复查，1例确诊肺癌3年后死于肺癌恶液质[6]。5例未进行化疗的患者坏疽加重。3例患者有与坏疽相关的基础疾病[1,3,12]，其中1例有心肌梗死病史[12]，1例存在心肌梗死、高血压病史[3]，1例存在高血压病、冠状动脉及主动脉粥样硬化[1]。

1.3.4治疗 12例中，5例以治疗坏疽为主，主要以肝素抗凝，伊洛前列素、钙离子通道阻滞剂扩张血管，阿司匹林抗血小板聚集，阿片类、消炎类等止痛[1-2,6,8,10]；3例以治疗肺癌与坏疽同治为主，化疗药物以铂类与植物类抗癌药紫杉醇、依托泊苷，抗代谢药物吉西他滨等联合为主[4,9,11]，其中1例紫杉醇与卡铂化疗3周期[9]，1例依托泊苷与顺铂化疗[11]，1例吉西他滨与卡铂化疗，坏疽治疗同上[4]；3例以治疗肺癌为主，化疗药为卡铂与植物类抗癌药、抗代谢药物、靶向药物联合[5,7,12],其中1例给予紫杉醇、卡铂与贝伐珠单抗化疗4周期(d21)后分期由Ⅳ期诊断为ⅢB期，给予紫杉醇、卡铂与放疗后复发，多西他赛与卡铂化疗3周期(d21)，吉西他滨、贝伐珠单抗、培美曲塞3周期，效果不佳，后口服厄洛替尼7周期[7]，1例吉西他滨与卡铂[5]，1例依托泊苷与卡铂化疗[12]；1例未提及具体治疗措施[3]。

1.3.5转归 12例出现肺癌合并坏疽的患者，9例死亡[1-3,5-8,10-11]，其中2例死于呼吸衰竭[8,11]，1例死于腹痛[1]，1例死于肾衰竭[3]，1例死于败血症[5]，4例死于原发病[2,6-7,10]；3例患者化疗及坏疽治疗后病情稳定[4,9,12]。

2 讨 论

本研究12例患者中，年龄≥65岁的老年患者4例(33.3%)。研究发现，高龄(≥65岁)是肺癌血栓栓塞的高危因素[13]，也是肺癌并坏疽形成的高危因素。但本组病例相对偏少，需要更深入研究年龄与肺癌合并坏疽发生的关系。女性患者6例，占纳入总数的一半，提示性别可能也是影响肺癌并坏疽发生的一个重要因素[7]。

12例中，确诊肺癌后前3月内出现坏疽的6例(50.0%)。癌症相关血栓发生率最高的时间为首次确诊癌症后的前3月[14-15]，推测病因可能为肿瘤细胞分泌的促凝物质或通过单核-巨噬细胞释放炎性因子激活凝血系统，加速凝血，加之癌细胞在血管中的聚集，随血流进入末梢血管，不断聚集、增大，最终形成癌栓[16-17]，阻塞末梢循环，促使血栓形成。简言之，癌是趾端缺血的原因，进而也是坏疽形成的原因[18]。肺腺癌并坏疽6例(50.0%)，提示病理类型可能与坏疽形成密切相关。这可能是由于腺癌细胞释放黏蛋白等物质加速凝血过程，为血栓的形成创造有利条件。Ⅳ期6例，化疗后由Ⅳ期降至ⅢB期1例，ⅢB期1例，Ⅲ期1例，3例未提及分期，晚期病例占多数。

以坏疽相关症状就诊从而确诊肺癌的患者6例。6例出现患肢疼痛[1,4,7-9,12]、3例出现患肢皮温低[1,8-9]、5例出现患肢皮色改变[1,4,8-9,12]，3例伴有肺癌的相关症状[4,8-9]。部分肺癌的首发症状是副瘤综合征，并不一定伴有咳嗽、咳痰、咳血等肺癌典型症状。肺癌并坏疽发病率低，临床症状缺乏特异性，需完善相关检查，如：CT、PET-CT、肿瘤标志物(癌胚抗原、CA125、CA199、CA724、CA153、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶等)、抗核抗体、类风湿因子、冷球蛋白、抗磷脂抗体、血浆D-二聚体等实验室检查、动静脉血管彩超、血管造影等排除系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、血栓形成、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等原因引起的坏疽，减少误诊、漏诊。

化疗患者6例，4例病情稳定，其中3例化疗后坏疽未再进展，说明在治疗副瘤综合征时，原发肿瘤的治疗是关键。肿瘤自身的控制是消除副瘤综合征的前提；其中2例Ⅳ期肺鳞癌患者都曾用过卡铂、抗代谢药物吉西他滨，后患肢未再进展；1例小细胞肺癌(未提及分期)使用卡铂与植物类抗癌药依托泊苷。2例化疗效果差，且均为肺腺癌，提示肺腺癌并坏疽可能较肺鳞癌并坏疽预后差。因样本量小，还需扩大样本量以明确病理类型与肺癌并坏疽的预后关系。4例病情稳定的患者，1例18月后因原发病进展死亡，1例未提及随访时间，2例平均随访时间4月。肺癌患者从血栓事件发生到死亡平均生存期少于6月，肺癌合并血栓患者的预后比单纯肺癌的患者预后差，进一步说明肺癌合并坏疽预后不良[19]。

综上所述，肺癌合并坏疽临床较为罕见，发病率低，发病机制尚不明确，亟需临床医生多学科紧密合作不断总结经验，逐步加深对肺癌合并坏疽的认识和了解。恶性肿瘤的患者常伴有身体多种系统并发症，因此临床中出现一些常见病难以解释的症状时，不能忽略恶性肿瘤的可能，应积极排查。

[1] Arrowsmith J E, Woodhead M A, Bevan D H,etal. Digital gangrene in small cell lung cancer: response to aspirin treatment[J].Thorax, 1991, 46(1):63-64.

[2] Schmid I, Fliegner M. Digitale Isch mien bei einer Patientin mit gro zelligem lungenkarzinom[J].DerInternist, 2008, 49(3):346-348.

[3] Pacheco N M, Harkless L B, Wynn M H. Malignancy and pedal gangrene[J].JAmericanPodiatricMedicalAssociation, 1996, 86(11):564-566.

[4] Kaushik S, Amitabha S, Anupam P,etal. Squamous cell carcinoma lung: Presented with bilateral lower limb deep venous thrombosis with gangrene formation[J].SouthAsianJCancer, 2013, 2(1):2.

[5] Yang M H, Fan F S, Chen P M,etal. Venous gangrene in a patient with adenocarcinoma of the lung[J].JapaneseJClinicalOncology, 2000, 30(6):276-278.

[6] 汪存涛, 付 民. 肺癌合并前臂干性坏疽1例[J]. 现代肿瘤医学, 1999,7(2)：126-127.

[7] Onitilo A A, Demos-Bertrand J, Depke J,etal. Digital ischemia as a paraneoplastic consequence of squamous cell lung carcinoma[J].WmjOfficialPublicationoftheStateMedicalSocietyofWisconsin, 2012, 111(3):138-141.

[8] Kopterides P, Tsavaris N, Tzioufas A,etal. Digital gangrene and Raynaud's phenomenon as complications of lung adenocarcinoma[J].LancetOncology, 2004, 5(9):549.

[9] Szuba A, Cooke J P, Rockson S G. Images in vascular medicine. Phlegmasia coerulea dolens--venous gangrene[J].VascularMedicine, 1998, 3(1):29-31.

[10] Wilmalaratna H S, Sachdev D. Adenocarcinoma of the lung presenting with Raynaud's phenomenon, digital gangrene and multiple infarctions in the internal organs[J].BritishJRheumatology, 1987, 26(6):473-475.

[12] Iamandi C, Dietemann A, Grosshans E,etal. Paraneoplastic digital necrosis in a patient with small-cell lung cancer[J].JClinicalOncology, 2002, 20(23):4600-4601.

[13] Khorana A A, Francis C W, Culakova E,etal. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients[J].Cancer, 2007, 110(10):2339-2346.

[14] Chew H K, Wun T, Harvey D,etal. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers[J].ArchivesofInternalMedicine, 2006, 166(4):458-464.

[15] Khorana A A. Risk assessment and prophylaxis for VTE in cancer patients[J].JNationalComprehensiveCancerNetworkJnccn, 2011, 9(7):789-797.

[16] 陈青娟, 付 伟, 李 曾,等. 宫颈癌合并右心房血栓、肺栓塞及多发深静脉血栓形成1例报告[J]. 实用癌症杂志, 2011, 26(2):201.

[17] Fei X, Wang H, Yuan W,etal. Tissue factor pathway inhibitor-1 is a valuable marker for the prediction of deep venous thrombosis and tumor metastasis in patients with lung cancer[J].BiomedResearchInternational, 2017, 2017(6):8983763.

[18] Issa A A, Newman M, Simman R. Toe necrosis, etiologies and management, a case series[J].JAmericanCollegeofClinicalWoundSpecialists, 2013,5(2):26-35.

[19] 吴 殷, 刘宁红, 李 琳,等. 死亡教育对老年末期癌症患者生死观、情绪状态及生活质量的影响[J]. 实用老年医学, 2013,27(8):640-643.