孕前超重/肥胖孕妇妊娠期糖尿病发病的危险因素研究

丁冰杰，余焕玲，王　佳，毕研霞，洪忠新

(1.首都医科大学附属北京友谊医院 营养科，北京 100050；2.首都医科大学公共卫生学院 营养与食品卫生学系，北京 100069)

现代生活方式，如高热量、高脂肪饮食、久坐、缺乏运动等原因，导致超重/肥胖育龄女性显著增多。国内外研究报道超重/肥胖者占育龄女性的1/3以上[1-2]。有研究报道该人群患GDM的危险性是正常体重人群的1.3～4.8倍[3]。GDM孕妇分娩风险明显增加，还导致妇女及子代远期发生2型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征等疾病风险明显增加[4]，逐渐攀升的GDM发病率势必给医疗和家庭增加经济负担。超重/肥胖育龄女性发生GDM的可能和胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、脂代谢紊乱、慢性炎症有关，但目前并不清楚。本文通过研究孕早期超重/肥胖孕期糖脂代谢、瘦素、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)水平，为探讨超重/肥胖孕妇GDM可能发病机制提供新线索。

1资料与方法

1.1研究对象

本研究为前瞻性巢式病例对照研究。根据纳入及排除标准选择2014年9月至2015年3月在北京友谊医院妇产科门诊建卡并正规产检的孕妇。记录孕妇完整的病史资料(包括年龄、孕前体质量、既往孕史等)，并空腹采集血液5mL。本研究获得北京友谊医院伦理委员会批准，研究中所纳入孕妇均告知研究目的，并签署知情同意书。

纳入标准：①体质指数大于24kg/m2；②孕周小于12周；③既往无妊娠期糖尿病史或巨大儿生产史。排除标准：①妊娠前患高血压、肾脏、心血管、肝脏或糖尿病等疾病者；②内分泌疾病(如甲亢、甲减、柯兴氏综合征)；③多囊卵巢综合征患者。

1.2 GDM诊断标准

GDM诊断标准：采用IADPSG2010诊断标准，孕妇24～28周行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，禁食8～14小时以上，测空腹血糖，将75g葡萄糖粉溶于200mL温开水中，5分钟内饮完，分别于服糖后1小时、2小时测肘静脉血糖各1次，上述3次血糖值，正常应小于5.1mmol/L、10.0mmoL/L、8.5mmoL/L，任何1项达到或超过正常值，即可诊断为GDM。

1.3生化指标测定

孕期隔夜禁食8～10小时后于清晨8:00采集空腹血5mL，离心后-80℃保存。血糖指标利用罗氏全自动生化分析仪测定；血脂、CRP采用全自动生化仪检测(日本奥林巴斯)，胰岛素使用全自动化学发光免疫分析仪检测(雅培I2000)，瘦素采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒检测。胰岛素抵抗指数使用稳态模型评价2(homeostasis model assessment-2，HOMA2)计算器(http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/download.php 下载)计算。将空腹血糖、空腹胰岛素数据输入软件，计算得出胰岛素抵抗指数。

1.4统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料用均值±标准差(χ±S)表示， 组间两两比较采用t检验。计数资料用频数/百分比(n/%)表示，组间比较采用卡方检验。多元Logistic回归分析GDM的危险因素。

2结果

2.1两组一般临床资料比较

本研究共纳入研究对象125例，其中早期流产6例，其余119例完成随访。119例经24～26周行OGTT检查，共诊断出GDM 37例，血糖正常(对照组)82例，GDM发病率31.09%。GDM组孕前体重指数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在怀孕年龄、建档孕周、孕中期增重、糖尿病家族史、是否初产方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1一般资料比较[χ±S,n(%)]

Table 1 Comparison of general information[χ±S,n(%)]

项目正常组(n=82)GDM(n=37)t/χ2P年龄(岁)30．06±2．9230．76±3．121．1760．242身高(cm)163．30±4．62162．03±5．02-1．3600．177体重(kg)72．21±7．3874．54±9．141．4800．141孕前体重指数(kg/m2)27．10±2．3228．37±3．062．3300．011孕中期增重(kg)∗6．12±2．335．22±1．241．2800．185建档孕周(周)8．79±1．279．27±1．441．6290．107糖尿病家族史17(20．70)9(24．30)0．1930．193初产67(81．70)31(83．80)0．0760．783

注：*孕中期增重=OGTT检测时体重-孕前体重

2.2血清各项检测指标比较

两组血脂各项比较无统计学差异(P>0.05)。GDM组血清空腹血糖、空腹胰岛素、瘦素水平显著高于对照组(P<0.05)；GDM组胰岛素抵抗指数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。GDM组中CRP>8mg/L的比例显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2两组检测指标比较[χ±S,n(%)]

Table 2Comparison of testing indexes between two groups[χ±S,n(%)]

项目正常组(n=82)GDM(n=37)t/χ2P空腹血糖(mmol/L)4．47±0．374．83±0．394．826<0．001空腹胰岛素(μIU/mL)13．16±3．8919．66±7．026．484<0．001胰岛素抵抗指数1．64±0．472．47±0．876．724<0．001CRP>8mg/L7(8．53)10(27．02)7．1190．008总胆固醇(mmol/L)4．08±0．564．28±0．601．8220．156甘油三酯(mmol/L)1．28±0．481．41±0．621．4330．288高密度低脂蛋白胆固醇(mmol/L)1．29±0．251．33±0．270．0100．539低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)2．13±0．522．29±0．562．1640．197瘦素(ng/mL)10．57±1．8611．98±1．963．782<0．001

注：CRP正常范围为0～8mg/L。

2.3 GDM影响因素的Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的因素进行Logistic回归分析，是否患有GDM为因变量，以胰岛素抵抗指数、CRP>8mg/L及瘦素为自变量，调整孕前体重指数和糖尿病家族史。胰岛素抵抗指数和瘦素均为孕前超重/肥胖女性患GDM的危险因素，与GDM的发生呈正相关。胰岛素抵抗指数及瘦素水平越高，则GDM发生的风险越高。CRP也是GDM的危险因素，孕早期CRP>8mg/L者，发生GDM的风险是CRP≤8mg/L者的4.36倍，见表3。

表3GDM影响因素的Logistic回归分析

Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of GDM

项目WaldOR(95%CI)P胰岛素抵抗指数17．74813．27(3．98～44．18)<0．001CRP>8mg/L3．6684．36(0．97～19．64)0．055瘦素6．8021．52(1．11～2．08)0．009

注：校正因素为孕前体质指数，糖尿病家族史。

3讨论

GDM的发病与许多生理特性和代谢变化有关，但具体发病机制至今仍未明确。在超重/肥胖孕妇中，过多的脂肪组织通过分泌脂肪细胞因子、促炎症因子等进一步增加其发病机制的复杂性。本研究发现，孕前超重/肥胖女性孕期GDM发病率为31.09%；孕早期血清CRP、瘦素、胰岛素抵抗指数是超重/肥胖孕妇发生GDM的危险因素，GDM的发生与CRP、瘦素、胰岛素抵抗指数呈正相关；而孕早期血脂水平与GDM的发病无关。

3.1超重/肥胖导致胰岛素抵抗增加GDM发病风险

以往的研究表明，超重/肥胖孕妇孕期发生GDM几率显著高于正常孕前体重正常的孕妇[5]。本研究发现，孕前超重/肥胖女性孕期GDM发病率高达31.09%。而研究报道，北京地区孕前体重正常妊娠女性GDM的检出率为19.71%[6]。胰岛素抵抗是公认的GDM发病机制之一，在孕前超重/肥胖孕妇中可能存在更严重的胰岛素抵抗，因此其发生GDM的危险性更大。本研究发现GDM组患者孕早期胰岛素抵抗指数显著正常组(P<0.001)，Logistic 回归分析表明，孕早期随着胰岛素抵抗指数的增加，其发生GDM的危险性显著增加(OR=13.27)。这提示，在孕前超重/肥胖孕妇中，孕早期胰岛素抵抗更大的增加了GDM的发生风险。

3.2超重/肥胖存在的高水平CRP增加GDM发病风险

超重/肥胖孕妇孕期发生GDM危险高于正常体重者，可能和CRP升高有关。与体重正常者比较，超重/肥胖者体内可能存在更高的CRP水平。CRP是机体受到炎症性刺激时，肝细胞合成的急性时相反应蛋白。目前已有证据显示CRP能够损伤胰岛素信号通路，造成机体胰岛素抵抗，诱发糖尿病和代谢综合征的发生[7]。体内炎症反应标志物CRP为预测2型糖尿病(T2DM)发生的重要指标。由于GDM与T2DM有相似的病理生理特点，研究发现在妊娠期，早期监测血清CRP对于预测GDM具有重要意义[8]。一项前瞻性研究发现，与血清CRP<5.3mg/L的女性相比，CRP≥5.3mg/L的女性患GDM的风险增加3.7倍[9]。与此研究一致，本研究发现，孕早期CRP>8mg/L孕妇罹患GDM的风险显著增加，是CRP≤8mg/L者的4.36倍。临床中以0～8mg/L作为CPR的正常值，本研究中孕早期(<12周)血清CRP >8mg/L的比例，GDM组显著高于对照组。由此推断，可能是超重/肥胖者体内高的CRP水平导致了GDM的发生。机制可能是CRP通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性、使胰岛素受体底物发生磷酸化、触发氧化应激以致脂肪细胞产生过多游离脂肪酸、内皮功能紊乱等途径，加重胰岛素抵抗。但本研究并没有涉及体重正常孕妇，超重/肥胖导致CRP水平升高，进而造成GDM发病风险增加这一假设，还需要进一步验证。

3.3超重/肥胖者体内高瘦素水平增加GDM发病风险

瘦素是由脂肪组织分泌的一种蛋白质类激素，也可能参与超重/肥胖孕妇GDM的发生。研究发现瘦素与孕前体重指数呈正相关，孕前体重越大，怀孕后血清瘦素水平越高[10]。在怀孕后，妊娠妇女胎盘滋养层细胞也合成大量瘦素并分泌入血。另外，妊娠后皮质醇、胰岛素和雌二醇水平升高，进一步刺激脂肪细胞产生一定量的瘦素，使母体血清瘦素水平升高。在妊娠女性中，瘦素对脂肪的分解作用可引起胰岛素抵抗，由此导致GDM的发生。本研究针对超重/肥胖妊娠女性的研究发现，GDM组患者在妊娠早期(<12周)血清中瘦素已经显著高于正常组，Logistic回归分析显示瘦素是GDM的危险因素(OR=1.52)。

本文研究和分析了超重/肥胖女性孕期发生GDM的危险因素，GDM的发生与孕早期胰岛素抵抗、CRP、瘦素水平的升高有关。但本研究的不足之处在于，缺少正常体重者作为比较，因此孕早期的胰岛素抵抗、高CRP、高瘦素水平是否是由于超重/肥胖导致，还是由于妊娠导致，尚不能确定，需要进一步研究。

综上所述，本研究中超重/肥胖妊娠女性，妊娠期糖尿病发病率31.09%。这一人群GDM高发病率可能与孕早期胰岛素抵抗、高CRP和高瘦素水平有关。在孕期保健中应该针对该人群在孕早期进行相关指标检测筛查，给予相应的干预措施减少GDM的发生。

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