下丘脑垂体性腺轴激素在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

刘风藏, 孙 艳, 刘 建, 耿丹丹, 王 磊

(河北医科大学 人体解剖学教研室， 石家庄 050017)

医疗技术日新月异的今天，随着我国已进入人口老龄化社会，阿尔茨海默病高发成为当今面临的严峻问题，也给广大老年病工作者带来严峻挑战。阿尔茨海默病(Alzheimer′ s disease， AD)是以渐进性记忆力和智能减退为特征的弥漫性中枢神经系统退行性疾病，临床上表现为进行性认知功能障碍和学习记忆减退[1]。细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结是AD主要的两大病理学特征，他们分别由β淀粉样蛋白异常聚集和tau蛋白异常磷酸化引起[2]。近年来有很多研究发现随着AD病程的进展，由脑垂体前叶，胎盘和子宫内膜分泌的促性腺激素(LH、FSH、HCG)水平增加，一方面通过负反馈作用使得下丘脑分泌的促性腺激素释放激素减少，雌二醇水平下降，使得淀粉样蛋白在脑内的沉积增加，毒性增强；另一方面增多的促性腺激素可以通过血脑屏障，作用于海马和大脑记忆区域的LH(HCG)受体，影响空间记忆和学习能力，进而促进了病情的进展。也有研究表明促性腺激素也可以破坏雌激素对大鼠的空间方位认知，学习及长期记忆力的改善，从而促进AD病情进展。

1　下丘脑垂体性腺轴激素的生理及其调节机能

正常生理情况下，下丘脑合成和释放促性腺激素释放激素( GnRH )经血液循环作用于垂体前叶(腺垂体)产生垂体生殖激素:促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)。FSH和LH共同调节性腺(卵巢)，性腺分泌的性激素可反馈调节下丘脑和腺垂体，维持体内生理活动的稳定性。女性绝经期后随着年龄增长，卵巢功能逐渐减退，性激素分泌减少使其对下丘脑垂体轴负反馈作用减弱，导致垂体性腺轴过度活跃，促性腺激素释放激素的分泌异常使得血内促性腺激素水平(LH、FSH、HCG)升高，而此时绝经后卵巢的衰退使得血清雌激素水平降低。有研究提示：女性血清雌二醇水平的减少和促性腺激素水平的升高使得女性易患阿尔茨海默病的概率增加，且随着雌激素水平的下降，AD患者的痴呆程度加重。Prokai等认为功能性下丘脑闭经的恢复可能提供神经保护和改善应激性大脑老化以及阿尔茨海默症[3]。

2　AD的发病机制

AD是与年龄相关的认知功能下降和神经病理学相关的细胞外老年斑、神经元纤维缠结相关的疾病。淀粉斑块Aβ来自于淀粉样前体蛋白(APP)在β和γ分泌酶复合体作用下的酶切片段，它是老年斑的主要组成部分[4]。Aβ在斑块核心中的积累和堆积是AD的主要病理学特征。使用神经细胞系和APP转基因动物模型得到大量的证据表明：在脑内Aβ是主要的细胞毒素分子而且在AD发病机制中起着重要作用。Aβ可以引起异常Tau蛋白磷酸化，随后积累形成神经元纤维缠结。在AD发病过程中，学习和记忆功能的下降与边缘系统和相关皮质中Aβ沉积增多、神经元纤维缠结(NFT)形成有关[5]。

2.1　雌激素在AD发病中的作用

近年研究表明，雌二醇在神经系统内发挥着促进神经元成活和维持神经功能等多种作用，在AD动物模型的治疗上有神经保护作用，可以改善动物的学习、记忆等认知能力，延缓神经细胞凋亡和促进神经髓鞘的合成。进一步研究发现AD发病与雌激素缺乏有着密切的关系，流行病学调查发现绝经后妇女AD患病率随年龄增加而增加，且绝经后妇女体内雌激素水平的迅速下降增加了其对AD的易感性，提示雌激素不足与AD之间有某种联系，雌激素缺乏可能是AD的危险因素之一[6-7]。Nead等通过对某医学中心9455名患前列腺癌患者进行队列研究发现雄激素剥夺疗法可增加患者认知功能障碍的风险，包括阿尔兹海默症，这一发现需要进一步前瞻性研究的评估[8]，尽管如此这也从侧面给我们以启迪。

对AD模型组小鼠观察发现，在造模过程中出现掉须，弓背，毛发稀疏，行动迟缓等衰老征象，学习记忆能力随AD的发病进程逐渐减退，脑内Aβ40沉积增加、Tau蛋白异常磷酸化表达增强。Stthibundhu等报道Aβ40的沉积通过抑制AKT的磷酸化而损害海马新生神经元的伸展和存活[9]。而神经甾体激素可改善脑内Aβ40水平并下调AKT磷酸化，促进海马神经再生，增强痴呆小鼠的学习记忆能力[10]。由此推断雌二醇的水平与AD的发病进程成一定的时间相关性。

进一步研究还发现雌二醇还可以改善雌性大鼠的空间记忆能力，给予雌二醇比没有给予雌二醇的大鼠行为表现更为突出。而且在初期给予雌二醇对AD具有预防作用，其对大脑神经元的保护作用机理主要在以下3个方面：1)通过雌激素核型受体介导的基因组机制促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达；2)通过膜受体介导的信号转导途径可以减少β淀粉样蛋白的沉积，减轻AD病理改变；3)通过抗炎抗氧化机制拮抗β-淀粉样蛋白的毒性作用[4]。

Rao提出阿尔茨海默症在老年女性中的影响远大于老年男性，而最初的理论绝经期妇女雌激素水平的下降导致AD病情进展被证实具有不确定性。例如，女性健康研究发起的项目记忆研究和以人群为基础的巢式病例对照研究，未能证实雌激素/黄体酮或雌激素替代疗法能组织认知功能减退或降低发生AD的风险。大量研究也证明LH水平的增加与AD中神经病理、行为方式以及认知的改变呈正相关[11]。

2.2 LH在AD发病中的作用

流行病学和临床资料显示AD病人存在激素紊乱，而且女性相比男性来说AD的患病风险增加了2倍左右，女性患病率的增加归因于年龄相关的垂体性腺轴激素水平的改变，如：血清雌激素水平的下降，LH水平的升高。有证据显示雌二醇达到一个理想水平对于大鼠的学习能力是必要的，它可以增强雌性大鼠的空间记忆能力。然而LH和雌二醇的作用相反，高水平的LH阻碍雌二醇对学习、记忆能力的改善，它是AD发病机制的相关因素。LH由脑垂体前叶分泌，而雌二醇负反馈抑制LH释放，在去卵巢鼠血清中检测到雌二醇水平下降，LH水平升高。据研究LH可以通过血脑屏障，作用在中枢神经的LH受体上，调节海马中神经元的活动以及海马相关的行为学表现，损害空间记忆能力[12]。同时，与年龄相符的对照组相比，AD的大鼠模型神经细胞群中LH水平显著增加，而且受损神经元中LH水平的显著增加发生在疾病进展的早期阶段，从而可以利用LH水平预测神经细胞群退行性变和死亡的风险。事实上，LH的上升平行于细胞周期的异常表达和氧化应激的标志物，它代表了AD的起始病理变化和数十年来的神经变性[13]。LH调节认知行为，它不仅表现在大脑皮质，而且在海马中LH表达水平也很高，它是AD病人认知严重恶化的处理器。由此推测AD患病率的增加可能是与脑内LH水平的升高有关。进行大量的体外相关实验发现，LH可以将淀粉样前体蛋白(APP)向淀粉样多肽Aβ转变，而脑内外源性Aβ的增加导致了学习、记忆能力下降。这表明LH通过淀粉斑块相关机制促进AD病理学的形成。相反的，外源性给予促性腺激素受体拮抗剂后，血清LH水平的下降使得Aβ沉积减少，学习记忆能力得到改善[14]。另外在SD大鼠中过表达APP和LHr后，LH和tau蛋白磷酸化水平的增加呈现正相关。LH的增加使得脑内Aβ产生增多，脑内聚集的Aβ本身介导炎性神经反应，活性氧的产生增加和线粒体损伤，导致了神经退行性变；而tau蛋白过度磷酸化导致了神经元纤维缠结；这形成了AD病理学的两大特征。为了评价LH受体缺乏对Aβ聚集的影响，阻断LH受体后，Aβ淀粉斑块和蛋白内容物急剧下降，相应的，一些Aβ沉积相关的神经病理学特征和功能相关的分子被显著改善，包括星形胶质细胞的聚集和炎性反应的减轻，异常tau蛋白磷酸化的下降，神经转运肽受体Y1和Y2改变的恢复，这些改善减轻了AD的神经病理学症状[15-19]。

在整体动物实验中还观察到过表达LH可以引起卵巢早衰。总之，这些发现表明LH在海马相关的认知，学习记忆能力与AD的起始与发展中扮演着重要作用。

2.3 HCG在AD发病中的作用

临床研究发现女性更年期后下丘脑性腺轴的紊乱使得HCG水平增加。HCG是LH类似物，同样在AD的发展进程中起关键作用。研究表明给予去卵巢敲入PS1K1的老鼠HCG后发现，HCG对老鼠行为和记忆的影响呈现剂量依赖式，长期给予HCG后恶化了AD相关的认知和神经病理学特征。最近有研究发现HCG改变了PS1K1大鼠的运动能力，食物的偏好，但并没有改变食欲。但食物选择的这种改变在野生型老鼠中并没有观察到。实验中还观察到HCG损害了大鼠的学习记忆能力，但是行为记忆能力似乎并没有受到HCG变化的影响。同时在PS1K1大鼠中观察到长期给予HCG后，发现脑内Aβ40的水平有少量增加，而有毒的Aβ42的水平并没有变化。并且脑内APP的表达及分解代谢也无变化。推测这种改变可能是因为促性腺激素受体在某一区域特定性的表达，尤其是在大脑海马神经元中表达最多，所以HCG仅仅引起了局部海马中Aβ水平的改变，但是目前的研究还没有检测到。Burnham等发现将HCG注入经雌二醇治疗过的去除卵巢的雌鼠侧脑室或海马背侧可引起显著的记忆障碍，与此相一致的是在海马背侧注入LH拮抗剂去糖基-HCG可改善去卵巢雌鼠的记忆缺失现象[20]。HCG作为AD的危险因素之一是毋庸置疑的，它损害了大鼠的运动及学习记忆能力并且促进AD神经病理学Aβ的聚集，加快了AD的病理进程。

3　促卵泡生成素(FSH)在AD发病中的作用

促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，FSH)由脑垂体分泌，在男性，婴儿期支持细胞的分化增殖取决于FSH分泌，其功能是促进睾丸曲细精管的成熟和精子的生成；在女性，FSH的功能是促进卵泡发育和成熟，及协同促黄体生成素(LH)促使发育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，参与正常月经的形成。它的产生受下丘脑促性腺释放激素的控制，同时受雌激素(E2)的反馈调控。随着女性年龄的增长，卵巢的早衰，雌激素的分泌减少，FSH异常增加，使得女性AD的患病率增加，但FSH与AD的具体发生机制不明确，可能是与FSH对基底脑神经元的影响有关。总之，特殊的生理性别因素是使AD在女性引起高发病率因素之一，比如女性的生育。而FSH是与生育密切相关的激素[21]。

4　小结

综上所述，下丘脑垂体性腺轴的各种激素在AD发病过程中分别起着不同的作用，所以在临床上AD发病早期如何增加雌二醇浓度，降低促性腺激素浓度成为治疗老年痴呆的关键。Wang等发现我国传统六味地黄丸配方应用于阿尔茨海默病转基因小鼠可减轻海马神经元损失，抑制Aβ在大脑中的沉积，也可显著减少促肾上腺皮质激素释放激素、下丘脑促性腺激素释放激素等激素的分泌，改善转基因小鼠行为方式，这为临床治疗AD提供了新的思路[22]。尽管有这些进展，目前仍存在许多问题，需要进一步地研究来解决。

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