基于肠道微生态调控的宣肺利水法干预非小细胞肺癌机制探讨

马 坤 ，蒋 宇

（1.福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001；2.福建省立医院，福建 福州 350001）

据2017年中国肿瘤登记年报及GLOBOCAN恶性肿瘤统计报告，肺癌目前仍然是我国乃至全球面临的极具挑战性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤第一位［1－2］。尽管很多患者获益于近年来飞速发展的靶向、免疫、立体定向放疗等技术的更新，在肺癌诊断和治疗方面取得了突破性进展，但肺癌5 a生存率仍然不足20%［3］。中医药作为肿瘤辅助治疗手段广泛应用于不同阶段肿瘤的姑息治疗中［4］，香港接受过中医药治疗的癌症患者占90%［5］，44.6%日本癌症患者和35.9%欧洲14国的癌症患者接受中药治疗［6-7］。随着中医药对肺癌术后、放化疗过程、中晚期肺癌姑息治疗以及康复中的研究不断深入，其技术和优势逐渐得以展现。

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞异常增生所形成的新生物。中医对肿瘤的认识和治疗有着悠久的历史，“瘤”最早出现在甲骨文中，其论述散见于祖国医学中“癥瘕、积聚、石瘿、失荣、噎膈、伏梁、肠覃、乳岩、肺积、翻花疮、石瘕”等病症中。中医在治法上多和手术、放化疗等联合使用，中医药治以中药敷贴、针灸、耳穴、中药离子导入、中药熏蒸、内服中药等。由于“肺朝百脉”等自身生理特点，决定了肺癌证候多样性和病机复杂性的动态变化［8］。临床治疗应从复杂的病情变化中寻找主症和主要病机，探寻用药组方规律，才是取得良好临床效果的关键。

通过文献分析发现中医临床上对本病的治疗采取宣肺温化散结［9］、利水［10］、扶正逐水［11］、通腑泄浊［12］、温化痰饮法［13］等治法，仅有 1 篇文 献报道［14］将宣肺、利水法合用，取得一定近期疗效。上述研究多为临床疗效观察，并未阐明其机理。同时笔者通过信息系统对本院非小细胞肺癌伴胸水经过中药治疗的门诊及住院患者进行筛查，发现宣肺利水法始终贯穿其中，其代表药物为麻黄、车前草。本文通过中西医不同角度探讨其内在机制。

1 表邪恋肺、肺气不宣形成肺癌的始动因素之一。

目前中医学对非小细胞肺癌的病机多从正气虚损、邪毒侵肺、痰瘀内聚等来立论［15］，表邪恋肺、肺气不宣形成肺癌的始动因素未见报道。肺为娇脏，易受风寒、风热等表邪侵犯。若正气不足，驱邪未尽，邪气留连，郁久化生痰、瘀、湿、热，终成癌毒。如《灵枢·百病始生》：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积矣。”表明肿瘤形成与感受外来表邪凝滞有关。

2 复感表邪、肺气失宣、痰水互结常伴随肺癌发病过程。

有研究［16］显示在肺癌合肺部感染的患者中，因肺部感染导致的死亡率高达36%，同时多因素分析显示年龄＞70岁为影响死亡率的负性独立预测因子，可见非小细胞肺癌患者存在一定程度的正气不足，易感外邪。若外邪消除不及，常常危及生命。“肺为气海，肺为水之上源”，非小细胞肺癌存在气津代谢异常，肺气失宣，津液停聚，而成痰湿水饮凝积，故肺癌过程中常伴有胸水等出现。

3 结合肺和大肠相表里理论，两者在生理、病理上常相互影响，且微生态上存在同步变化，临床上常肺肠同治。

早在《灵枢·本输》就有“肺合大肠，大肠者，传导之腑”的记载。现代研究［17］从同源性、神经内分泌免疫机制等方面表明两者之间存在物质联系，同时也存在症候关联，并对肺与大肠在生理或病理情况下共同表达的 VIP、SP、CCK、IL、TGF-β1 等物质进行研究，据此提出肺病治肠、肠病治肺观点［18］。特别在肺肠微生态方面研究［19］表明部分肺肠菌群在肠道病理状态下会有规律地同步增加或减少。因此“肺与大肠相表里”可体现在“肠病及肺”，具体的表现可能为微生态菌群的同步变化。

4 宣肺利水法代表药物麻黄、车前草对非小细胞肺癌干预的可能机制。

宣肺利水法是临床上常用的治疗方法之一，在伴有胸水的临床各类疾病中应用尤为广泛。以麻黄、浮萍、紫苏叶、桂枝、桔梗、荆芥等宣肺，以车前草（子）、葶苈子、茯苓、大腹皮、泽兰等利水，其中尤以麻黄、车前草药对为代表。

4.1 麻黄 麻黄，归肺、膀胱经，能发汗解表、宣肺平喘，是宣肺平喘第一要药，主治风寒感冒、胸闷喘咳和支气管哮喘等［20］。麻黄最早载于《神农本草经》：“主中风，伤寒头痛，温疟，发表汗，去邪热气，止咳逆上气，除寒热，破积聚”［21］。各代本草学著作均有论述，如《日华子本草》总结它能“通九窍，调血脉”，李时珍《本草纲目》［22］记载：“麻黄乃肺经专药。”可见麻黄在中医肺系疾病中应用最为广泛。

目前对麻黄的研究深入且全面，其化学成分有：生物碱类、有机酚酸类、挥发油类、黄酮类、糖类及鞣质等。其中生物碱是麻黄属植物中的主要成分，也是麻黄的有效成分，其中含量最高的为三对立体异构的苯丙胺类生物碱，麻黄草质茎中含有左旋麻黄碱、左旋甲基麻黄碱、左旋去甲基麻黄碱、右旋伪麻黄碱、右旋去甲基伪麻黄碱、痕量右旋甲基伪麻黄碱等［23］，具有利尿、兴奋中枢神经系统、松弛支气管平滑肌、免疫抑制、抗氧化、抗病毒和抗癌、抗凝血、镇咳平喘、发汗等作用［24］。

麻黄的宣肺作用主要体现在发汗、平喘、抗病毒等方面。挥发油是麻黄起发汗作用的主要成分［25］，其机制可能是通过神经途径影响下丘脑体温调节中枢［26］。 麻黄通过麻黄碱起到平喘作用［27］，其机制可能为：①直接兴奋α-肾上腺素受体，收缩肿胀支气管黏膜内血管，从而减轻水肿；② 与支气管平滑肌上的β-肾上腺素受体结合以松弛支气管平滑肌；③ 促进去甲肾上腺素和肾上腺素的释放，间接发挥拟肾上腺素作用；④ 阻止过敏递质的释放。麻黄所含的鞣酸中的（+）-儿茶素正是通过遏制MDCK细胞的内质网、核糖体等细胞器的酸化来抑制MDCK 细胞中流感病毒 A／PR／8／34 的繁殖发育［28］。

麻黄成分中具有利尿作用的以d-伪麻黄碱作用最为显著［29］，还发现麻黄水煎液可显著改善大鼠的血液黏度及血液流变性［30］。其机制可能是多糖通过内外源凝血两方面来作用于血液凝固的［31］。最新研究［32］发现麻黄通过干预糖蛋白的运输来增强紫杉醇抗癌敏感性。

4.2 车前草 车前草，《神农本草经》中曰为上品，性寒，味甘，归肺、肾、肝经，具有清热利尿通淋、祛痰、凉血、解毒的功效，临床用于水肿尿少，热淋涩痛，暑湿泻痢，痰热咳嗽，吐血衄血，痈肿疮毒，在我国有悠久的用药历史，广泛分布于全国各地。

车前草的化学成分［33－35］有黄酮类、苯乙酰咖啡酰糖酯类、环烯醚萜类、三萜及甾醇类、微量元素、挥发油、多糖类、可溶性膳食纤维，其药理作用主要体 现 在 抑 菌 杀 菌［36］、 利 尿［37］、 抗 氧 化［38］、 免 疫 调节［39］、抗肿瘤［40］等方面。

车前草的利尿作用与黄酮类物质有关，不同剂量的黄酮均可使大鼠尿量及尿液中Na+、Cl－的含量明显增加，且对经尿液排出的K+含量无明显影响［41］。其机制可能是肾组织NOX4蛋白的表达减少，同时促进肾组织 bikunin、Nrf2、HO-1、NQO1 及 γ-GCS m RNA和蛋白表达有关，同时车前草醇提物可通过促进尿液排泄和上调bikunin、Nrf2／ARE通路相关因子表达，达到抑制大鼠肾草酸钙结石的形成的目的［42］。

同时车前草有一定的抑菌作用，但其机制尚不明确，车前草无对益生菌的增殖作用报道。笔者及课题组经过初步的研究发现其对有益菌的增殖作用，其可能机制和车前草所含化学成分有关。目前很多研究表明多糖及可溶性膳食纤维对益生菌的生长有一定的促进作用：如杨光［43］经研究发现中药锦灯笼的主要成分酸浆多糖对乳酸杆菌的生长有促进作用；杜亚军［44］发现7种可溶性膳食纤维均能促进嗜酸乳杆菌或双歧杆菌的增殖。

车前草的成分中熊果酸和β-谷甾醇有抗肿瘤的功效，其中熊果酸是一种五环三萜类化合物，广泛存在于自然界植物中，特别是在白花蛇舌草等中药里含量丰富。熊果酸能抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡［45］。

5 肠道微生态调控可能是宣肺利水法干预非小细胞肺癌的内在机制之一

麻黄有宣肺利水，且有破癥坚积聚之功，前文所述其有抗肿瘤、改善凝血状态、抗病毒、增加肿瘤化疗药的敏感性作用。而车前草清热利水，前文所述其有抗肿瘤、对有益菌增益的调节作用。二者恰好满足非小细胞肺癌常见的胸水、高凝、感染、菌群紊乱等病理状态干预的要求。两者上述功能不仅有古代文献的记载，同时也有物质基础的印证。基于“肺与大肠相表里”的理论，以及现代研究两者之间的在组织学上的同源性、微生态变化的同步性，故大胆提出了肠道微生态调控可能是麻黄、车前草药对之宣肺利水法干预非小细胞肺癌的内在机制之一。值得注意的是，本法用之临床，常与清热解毒、扶正等诸法联用。

综上，基于肠道微生态调控的宣肺利水法干预非小细胞肺癌存在有力理论支撑，又有临床验证，既符合传统理论，又有科学创新，但仍需进一步研究来证实。因目前未检索到宣肺利水法干预非小细胞肺癌相关研究，故存在深入挖掘等现实意义。