铁调素调控与铁代谢相关疾病研究进展

亢必勃，秦源，张久聪

1.空军军医大学 唐都医院传染病科，陕西 西安 710038；2.兰州总医院 消化科，甘肃 兰州 730050

铁离子参与了机体许多新陈代谢过程，包括氧运输和能量产生等，铁元素也是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和各种非血红素酶的重要组分。同时铁离子也有毒性，游离铁离子可通过Fenton（芬顿）反应促进活性氧的产生，造成细胞损伤。因此，组织中的铁含量需要被精确调控，确保铁载量始终处于正常生理水平[1-2]。多种疾病可引起人体铁代谢失调，如血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病等。最近几年对于机体铁代谢的研究逐渐增多，但仍有许多问题需要继续深入探索[3-4]。许多分子参与铁代谢调控，其中铁调素（hepcidin）是机体铁代谢的中心调控分子。研究铁调素有助于对人体铁代谢紊乱机理的深入认识。在此，我们简要综述铁调素调控与铁代谢相关疾病的关系。

1 机体铁代谢

机体铁代谢涉及铁的吸收、转运、利用、储存和循环等过程。在成年人体内，肝细胞是储存铁的主要器官，为机体代谢提供铁离子。小肠吸收的铁离子和巨噬细胞释放的铁离子是机体铁离子的主要来源[5]。食物中的Fe3+被十二指肠细胞色素还原为可溶性Fe2+后与二价铁离子转运体1（DMT1）结合转运至小肠上皮细胞。细胞中的一部分铁离子以铁蛋白形式储存，另一部分铁离子通过铁运输蛋白（FPN）穿过细胞的基底膜释放到血液中[6]。血液中的转铁蛋白（Tf）与铁离子绑定，通过转铁蛋白受体1（TfR1）和转铁蛋白受体2（TfR2）结合，在细胞内吞作用下进入胞内，并在内涵体中酸化释放铁离子。人类TfR1和TfR2的结构非常相似，有45%的同源性，一级结构有60%的相似性。TfR1广泛表达于各组织，TfR2主要在肝脏中表达[7-8]。由于缺乏有效的铁排出机制，机体铁离子主要通过肠道细胞脱落排出体外，少量由胆汁、汗液、尿液和皮肤细胞脱落排出。成年男性平均每天排出约1mg铁，成年女性平均每天排出约2mg铁。

2 铁调素调控机制

2000年Krause和Park等[9]分别从人血清和尿中提纯得到铁调素。该分子是一种肝脏细胞分泌的由25个氨基酸残基组成的抗菌肽，由8个半胱氨酸残基构成发夹结构，它的2个臂被4个二硫键连接[10]。铁调素是人体铁代谢系统的主要调节分子，其表达受到炎症因子、低氧及其他机体信号通路的影响[11]。Nemeth和Lim等[12]的研究显示，铁调素可使其受体膜铁转运蛋白（FPN）内化，从而抑制小肠上皮细胞、巨噬细胞中铁离子释放到血浆中。

铁调素被多种信号通路调控。许多因素可以影响铁调素的表达，但是其分子机制尚未完全阐明。调控铁调素表达的信号转导通路包括骨形态发生蛋白（BMP）/SMAD和信号转化器及转录激活因子3（STAT3）通路[13]。BMP信号通路的激活是通过与铁调素调节蛋白（HJV）共同结合细胞表面BMP受体，使得细胞内SMAD磷酸化，并作用于BMP反应元件，从而激活转录。研究证明，BMP/SMAD通路中的多种BMP分子都参与了调节铁调素表达[14]。此外，与BMP/SMAD通路相关的铁传递蛋白水平和细胞内铁离子储存量同样影响了铁调素表达。细胞炎症性因子IL-6与STAT3通路特异性应答有关。IL-6可通过STAT应答元件激活铁调素启动子，促进铁调素mRNA的转录。因此，机体感染的炎症反应可以通过STAT3信号通路增加铁调素表达[15]。

有研究报道低氧环境可抑制铁调素表达。低氧诱导因子（HIF）可能间接通过影响血幼素分解抑制铁调素表达。HIF增强了小肠对铁离子的吸收、摄取和血红素合成，抑制了铁调素产生，保证了充足的铁离子用于红细胞生成。HIF同样通过生成红细胞抑制了铁调素表达[16]。HIF-1转录复合体可结合于弗林蛋白酶基因启动子的低氧应答元件[17]，显著增加弗林蛋白酶mRNA的转录。HJV可阻遏BMP通路减少铁调素的表达。因此，在低氧环境或运动时，HJV表达水平升高，抑制了铁调素表达。目前生理学原因造成的低氧对铁调素表达的调控作用仍然不清楚。近期研究发现，维生素D也参与了铁调素调控。维生素D通过绑定其受体介导的铁调素基因转录，抑制铁调素表达[18]。

3 铁调素与铁代谢相关疾病

血色病可导致组织中广泛的铁蓄积。大量的铁离子进入血浆会引起早发型器官失调，如心力衰竭。铁调素表达调控与血色病发病机制密切相关。研究证实，铁调素基因突变会导致体内铁调素表达下降造成严重的铁过载，进而发展为血色病[19]。在遗传性血色症和β地中海贫血症中，铁过载是肝脏纤维化、肥胖、心力衰竭的主要原因。研究发现，幼年型血色病家族中存在铁调素基因突变，但多数幼年型血色病是由调控铁调素表达的HJV基因编码突变引起的[20]。

慢性丙型肝炎常出现轻到中度的肝脏铁离子蓄积，对肝脏造成损害。肝铁过载可以导致氧化应激反应和炎症反应发生，促进肝细胞损伤和肝纤维化。由于铁元素也是肿瘤细胞生长的必需元素，慢性丙型肝炎患者伴随肝铁过载症状可加速肝细胞癌（HCC）的进展。与其他病原体不同，丙型肝炎病毒（HCV）感染引发的炎症不能刺激铁调素表达。慢性丙型肝炎患者尽管伴有炎症发生，但铁调素的表达水平却受到抑制，进而发生肝铁过载。其原因可能是HCV诱导的活性氧通过增加组蛋白乙酰基转移酶活性抑制了CCAAT/增强子绑定蛋白α（C/EBPα）与铁调素启动子绑定[21]，“中和”了炎症对铁调素表达的促进作用。目前，慢性丙型肝炎中是否存在通过BMP/SMAD抑制铁调素转录表达的途径仍不确定。

酒精性肝病是由于长期过量饮酒所导致的肝脏疾病，发病率逐年增加，对人们健康和社会发展造成严重威胁。长期过量饮酒会增加肝脏负担，导致肝细胞受损、纤维化和肝硬化，最终引发肝功能衰竭。临床研究发现，即使轻到中度摄入酒精，也可促进肠上皮细胞和肝细胞摄取铁，引起血清铁蛋白水平和转铁蛋白水平升高[22]。同时，乙醇和铁离子造成的肝损伤具有协同作用。长期过量摄入酒精，肝实质细胞会出现剂量依赖性的铁过载，直至严重的酒精性铁质沉着症[23]。研究表明，铁调素表达受到酒精代谢的抑制是导致肝脏铁蓄积的主要原因。其机制可能是由于肝脏铁调素表达降低，促进了小肠对铁离子的吸收。酒精代谢抑制酶可以阻断酒精代谢对铁调素表达的抑制，抗氧化剂如维生素E和乙酰半胱氨酸同样能阻断酒精代谢介导的铁调素调控[24]。

值得注意的是，血色病、酒精性肝病及慢性丙型肝炎之间存在协同加强效应。过量饮酒可加快血色病患者肝硬化进程，造成肝脏铁过载。而临床研究表明，在HCV感染的基础上饮酒，或者在酒精性肝病的基础上并发HCV感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展，患者将更易发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌[25]。而这几种疾病都与铁代谢异常密切相关，提示铁调素调控在这几种疾病病程进展中发挥关键作用。

4 结语

铁调素在生理和病理条件下对机体铁代谢起重要的负调控作用，而铁代谢的异常、机体贫血、炎症、缺氧等情况的变化则可通过相应的信号通路负反馈于铁调素的调控作用，最终影响机体铁代谢。血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病之间存在协同加强效应，且常并发铁代谢失调，铁代谢失调会加速上述疾病的进展。铁调素调控通路受到抑制可能是这几种疾病导致铁代谢紊乱的主要机制。对铁调素的深入研究有助于认识人体铁代谢失调及其相关疾病，并提供潜在的新的临床诊断和治疗依据。