人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2和脑梗死患者颈动脉斑块稳定性之间的关联

冯文清　石彦彦　吴保鑫　张孝良

脑梗死(CI)又称为缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke， CIS)，是因多种因素引起患者脑部血液循环障碍引发缺血缺氧，从而导致脑组织局限性缺血性坏死或软化，并导致相应神经功能缺损的疾病[1]。CI与心血管及肿瘤属于人类疾病死亡的三大原因[2]，可占到脑血管疾病的70%以上[3]。动脉粥样硬化(Atherosclerosis， AS)是脑梗死的病理生理学基础，AS已被证实是慢性炎症过程，炎症反应参与了AS斑块的形成、发展以及稳定性丧失、破溃、脱落的各个阶段，因此对AS斑块的稳定性及时识别并尽早开展治疗会大大降低CI的发生率[4]。人血浆脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PLA2)是一种贯穿在AS形成过程中的炎性标志物，并对动脉粥样硬化有促动作用。本研究旨在探讨Lp-PLA2与颈动脉斑块稳定性的关系，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2015年12月～2016年12月，本院收入的存在颈动脉斑块CI患者102例，据颈动脉彩超将其分为不稳定型斑块组(54例)、稳定型斑块组(48例)，所有患者均符合CI诊断标准(经MRI及CT检查确诊)。无颈动脉斑块的健康人群作为对照组(46例)(表1)。

表1　3组基线资料比较

1.2标本采集、检测脑梗死患者入院后清晨抽空腹静脉血3～5 mL，离心15 min(2500～3000 r/min)，取上清置入EP管中，零下80 ℃冰箱中备存，并对同期46名体检健康者按同样方法进行样本采集；标本均采用ELISA法对Lp-PLA2的水平进行检测，并对所有入组人员的血脂指标水平进行检测(血脂指标包括HDL-C、TC、LDL-C、TG)，同时检测C反应蛋白(Hs-crp)及白细胞(WBC)水平。

2　结　果

2.1CI患者的Lp-PLA2水平显著高于对照组(P=0.001)，且不稳定型斑块组水平比稳定型斑块组要高(P<0.0001)(表2)。

表2　3组Lp-PLA2水平比较, μg/L)

注：与对照组比较，*P<0.01；与稳定型斑块组比较，△P<0.0001

2.23组血脂水平比较CI患者的TC、LDL-C、TG水平高于对照组，且不稳定型斑块组水平比稳定型斑块组要高(P=0.0089)；CI患者的HDL-C水平低于对照组，且不稳定型斑块组水平比稳定型斑块组低(P=0.0043)(表3)。

表3　3组血脂水平比较, mmol/L)

注：与稳定型斑块组比较，*P<0.01

2.3对影响斑块稳定性因素的Logistic回归分析以斑块稳定为自变量，性别、年龄、Lp-PLA2水平、Hs-CRP水平、吸烟、白细胞数(WBC)及高血压病为因变量，回归分析显示Lp-PLA2(OR=7.556)是影响斑块稳定的独立危险因素(P=0.004)(表4)。

表4　斑块稳定性影响因素的Logistic回归分析

2.4Lp-PLA2的ROC曲线分析Lp-PLA2水平预测斑块稳定性的ROC曲线下面积为0.936(P<0.05)，其临界值为56.75 μg/L时，灵敏度为76.5%，特异度为83.7%(图1)。

图1　Lp⁃PLA2的ROC曲线

3　讨　论

AS贯穿于动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段，由于在破裂的斑块中炎性细胞较多，因此血清中炎性因子的水平可反映动脉粥样硬化斑块的稳定性，并可评估缺血性脑卒中的风险[5]。

Lp-PLA2是水解磷脂酶超家族的一员，人体中成熟的巨噬细胞、单核细胞等其它炎性细胞合成和分泌Lp-PLA2，血小板活化因子对Lp-PLA2的分泌具有促进作用。Lp-PLA2在人体内对血管内膜的氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)产生水解作用，生成氧化型游离脂肪酸(ox-FFA)和溶血卵磷脂(lyso-PC)，(lyso-PC)及ox-FFA对炎症有促进作用，可促进动脉发生斑块粥样硬化[6]。Lp-PLA2可以刺激机体产生大量的细胞因子，导致单核细胞进一步的蓄积并演变为巨噬细胞，摄入Ox-LDL，产生泡沫细胞，泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化斑块，并引起血管舒缩功能障碍，损害血管内皮细胞，形成AS斑块，脆弱的斑块破裂易致血栓形成；同时巨噬细胞对Lp-PLA2有反馈调节作用，诱导产生更多的Lp-PLA2，因此形成恶性循环，促使动脉粥样硬化进展。Lp-PLA2通过释放蛋白酶，对纤维帽产生降解作用，使斑块破裂，影响斑块的稳定性[7]。一项通过对Lp-PLA2蛋白质表达水平的研究发现，在脆弱易破裂斑块的坏死中心及周围的巨噬细胞中Lp-PLA2表达显著增加，而那些进展缓慢的斑块中表达较少[8]。亦可见Lp-PLA2在加速斑块不稳定性方面具有潜在的作用。国内外亦有许多流行病学和临床前瞻性研究提示，人血浆Lp-PLA2水平、活性与心脑血管疾病风险呈正相关，认为血浆Lp-PLA2水平、活性升高是缺血性脑卒中和心血管事件的独立危险因素[9 10 11]。

本研究发现不稳定型斑块组的血浆Lp-PLA2水平高于稳定型斑块组，而2组Lp-PLA2水平均高于对照组。由此可见Lp-PLA2是一种与动脉粥样硬化斑块形成有关的新的炎性标志物，而且可能直接参与AS形成。

综上所述，CI患者Lp-PLA2水平的波动能够反映颈动脉粥样硬化的严重程度，具有促进AS形成和致斑块不稳定的作用，可作为斑块的炎性新标志物。

[1]牟方波,郭鹏,卢正海.急性脑梗死的中西医研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2010,8(2):220-223.

[2]王伟,韩永升,韩咏竹,等.缺血性脑血管病的中西医治疗研究进展[J].中医药临床杂志,2015,27(2):283-286.

[3]宗学莉,金伟,刘郅红.尤瑞克林注射剂治疗脑梗死早期疗效观察[J].中国实用医药,2011,6(16):152.

[4]李召晨,杜瑞艳,王洪娟,等.颈动脉粥样硬化与急性脑梗死关系的研究[J].中国现代医学杂志,2013,23(6):89-93.

[5]Zhou Q,Bea F,Preusch M,et al.Evaluation of plaque stability of advanced atherosclerotic lesions in apo E-deficient mice after treatment with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban[J].Mediators Inflamm,2011(6):432080.

[6]赵颖,董天崴,李海涛,等.脂蛋白相关磷脂酶A2的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2011,20(6):599-601.

[7]Shishkina VS,Toklueva LR,Kashirina SV,et al. Comparison of morphological features of carotid arteries atherosclerotic plaques with clinical-instrumental data in symptomatic and asymptomatic patients with severe carotid atherosclerosis [J].Kardiologiia,2013,53(4):25-31.

[8]Kolodgie FD,Burke AP,Skorija KS,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(11):2523-2529.

[9]Winkler K,Winkelmann BR,Scharnagl H,et al.Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study[J].Circulation,2005,111(8):980-987.

[10] Durrington P.HDL in risk prediction and its direct and indirect involvement in atherogenesis[J].Atheroscler Suppl,2002,3(4):3-12.

[11] O'donoghue M,Morrow DA,Sabatine MS,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction)[J].Circulation,2006,113(14):1745-1752.