IVF助孕胚胎移植数目的探讨

张悦，王蔼明

(1.内蒙古民族大学临床医学院，通辽　028000；2.中国人民解放军海军总医院生殖中心，北京　100048)

随着IVF助孕技术的成熟和推广，多胎妊娠率成增高趋势。人群中自然多胎妊娠的发生率大致为1/89n-1(n=妊娠中的胎儿数)。2013年，在美国IVF助孕治疗后，<35岁不孕患者多胎妊娠率为20.3%[1]。在拉丁美洲，IVF助孕新鲜周期双胎和三胎妊娠率分别为20.70%、1.09%[2]。IVF助孕治疗后多胎妊娠率远远高出了自然妊娠多胎比例。而造成这一现象的主要原因是IVF助孕周期中一次性移植多枚胚胎。

针对医源性多胎妊娠问题，目前越来越多的生殖协会推荐单胚胎移植方案。然而由于单胚胎移植可能降低成功妊娠率，因此遭到很多生殖中心医生和不孕夫妇的强烈反对。如何在降低多胎妊娠风险、保证妊娠率和移植方案能够让患者接受的博弈中间找到一个较好的平衡点，找出一个适合我国国情的移植策略，需要我们共同努力。本文就从以下几个角度，进行胚胎移植数目的分析和讨论。

一、胚胎移植数目的相关规定

目前国际上对于胚胎移植数目尚无统一的标准，各国临床指南不一。2017年，美国生殖医学年会(ARSM)胚胎移植指南推荐[3]：患者<35岁，无论卵裂胚胎还是囊胚都应常规移植1枚；患者35～37岁，鼓励进行单胚胎移植；患者38～40岁，可单胚胎移植或者移植数量不得超过3枚卵裂期胚胎或2枚囊胚；患者41～42岁，可单胚胎移植或移植数量不得超过4枚卵裂期胚胎或 3个囊胚。

关于我国胚胎移植数量的相关规定，2003年卫生部发布《人类辅助生殖技术规范》[4]提出：每周期移植胚胎数不得超过3个，其中35岁以下妇女第一次移植周期不得超过2个。2016年，中华医学会生殖分会第一届实验室学组发布《人类体外受精-胚胎移植实验室操作专家共识》[5]提出：对于瘢痕子宫、双子宫等畸形子宫、宫颈内口松弛、身高过于矮小等高危患者，建议进行单胚胎移植。根据我国医学伦理和生命伦理学的基本原则如：严防医源性疾病传播原则、不伤害原则、双重效应原则、最优化原则的伦理思想[6]，结合IVF助孕技术快速发展的现状，尤其是实验室新技术对于妊娠成功率的提高，我国现行的相关规定是否出现滞后性值得我们思考。

二、多胚胎移植

1.多胚胎移植的原因：(1)不孕症治疗的费用太高。我国并未把辅助生殖纳入医保，全部自费，数据显示我国辅助生殖花费平均10万左右[7]。而对于赠卵辅助生育的病例，卵母细胞捐赠和冷冻胚胎费用更加昂贵。目前报道平均每个胚胎产生活产的比例仅为30%～35%，且理论上移植胚胎数与妊娠率成正相关，因此部分医生和患者往往希望一次性移植多个胚胎，追求更高的成功妊娠率，而不考虑后果。(2)ART治疗后妊娠流产率高。目前研究发现IVF助孕形成的单胎妊娠相对于自然单胎妊娠有更高的流产风险[8]，因此各个生殖中心为了相互竞争创造更高的活产率而进行多胚胎移植，有的生殖中心甚至移植3～4枚胚胎/次。(3)高龄和两孩愿望。目前国际普遍存在不孕症女性年龄增长问题，人们期望更早、更快怀孕，并且随着中国二胎政策的到来，发达国家人口老龄化，国家政策鼓励人们多生育后代。很多人希望一次生两个一次性完成拥有两个宝宝的愿望。从而移植多枚胚胎造成了医源性多胎妊娠率提高。(4)人口素质对于胚胎移植数目的显著影响。在大多数国家实施多胚胎移植时，日本并没有实施严苛的单胚胎移植政策规定，但是依靠社会、道德约束和对IVF助孕认知力，日本在2012年单胚胎移植率为86.2%；而同年实行IVF助孕治疗报销、强制实行单胚胎移植政策的比利时单胚胎移植率仅为59.6%[9-10]，由此可见胚胎移植数量还和国民对于ART助孕技术的了解和认识、国民意识相关。

2.多胚胎移植的思考：莫莉菁等[11]报道ART中单卵双胎在卵裂期胚胎移植、囊胚移植的发生率分别为0.86%、0.87%。因此多胚胎移植方案是造成医源性多胎妊娠结局的主要原因。

从妊娠结局角度考虑，医源性多胎妊娠提高了孕产妇和围产儿的发病率和死亡率。Scher等[12]经过十年对1 141 351例出生、25 772例双胎妊娠进行双胎与单胎妊娠结局的对照研究显示：双胎妊娠的胎儿死亡率是单胎妊娠胎儿死亡率的5倍，双胎妊娠新生儿死亡的风险是单胎妊娠的7倍，双胎妊娠胎儿脑瘫风险是单胎妊娠的4倍，双胎妊娠新生儿小于2 500 g的出生率更高。相对于单胎妊娠，双胎和多胎妊娠有较高的早产发生率，同时早产相关并发症发生率也更高。研究报道单胎妊娠的早产发生率是8%，双胎妊娠孕周小于37周的发生率是42%[13-14]。并且早产儿的后期诊疗费用对于家庭负担过重，治疗费用大约是足月婴儿的10倍以上。此外多胎妊娠母亲发生妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、剖宫产率、产后出血率、产后抑郁症发生率均增高[15]。

从经济角度考虑，试管婴儿的全国成功率平均为40%～60%[16]，意味着不孕症夫妇需要进行多周期治疗。在我国所有的ART费用都不在医保范围内，全部自费，因此，不孕症夫妇选择一次性移植多枚胚胎，期望花费最少的钱来保证最大可能的妊娠率。但是多胚胎移植后女性孕期并发症如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、剖产率等等和胎儿早产率、胎儿死亡率等不良妊娠结局均增加，以此造成的住院诊疗费用增高。据报道双胎妊娠的分娩花费是单胎的4.4倍，三胎的分娩花费是单胎的18倍[17]。Peeraer等[18]报道比利时通过立法限制胚胎移植数量(选择性单胚胎移植)，每个周期减少了50%的多胎活产率，降低了13%的医疗资源；并且双胎妊娠IVF助孕治疗、孕期、分娩、出生后2年的总费用远远高于单胎费用，两个连续的单胎妊娠分娩治疗费用比一次IVF助孕双胎妊娠费用更低，与Vélez等[19]研究结果相似。由此可见，当初因为经济因素而选择多胚胎移植的不孕症夫妇，最终的经济效益可能达不到预期的目的，甚至会产生更高的经济负担，发生“因病至贫”的情况，也不符合不孕症诊疗中有利原则。

从优生优育原则角度考虑，多胎妊娠使得早产儿、围产儿罹病率和死亡率显著增加，严重的智力、身体缺陷患儿的出生使社会家庭负担加重，这些不良结局对于提高人口质量产生明显负面影响，生命技术与社会公益原则相悖。ART的最终目的是生育一个健康的孩子，而多胚胎移植只追求能够拥有孩子，与我国优生优育的生育理念存在偏离。

三、单胚胎移植

美国生殖医学协会(ASRM)明确指出，减少ART医源性多胎妊娠是ART和不孕患者的基本治疗的原则[3]。为避免医源性多胎妊娠的发生，目前越来越多的生殖协会推荐使用选择性单胚胎移植方案。

1.单胚胎移植妊娠率调查：选择性单胚胎移植或连续两次单胚胎移植与双胚胎移植可以有相似的临床妊娠率、活产率。

Hatirnaz等[20]在未成熟卵体外培养成熟(IVM)中对于选择性单胚胎移植和双胚胎移植的临床妊娠结局在多囊卵巢患者中进行比较发现，选择性单胚胎移植与双胚胎移植的临床妊娠率分别为(44.6% vs. 44.7%)，活产率(34.9% vs.34.2%)，以及较低的双胚胎率(9.2% vs. 2.4%)。因此，选择性单胚胎移植是一项可以防止多胎妊娠并且不降低活产率的有效措施。2014年科克伦的数据库显示，一个周期两胚胎移植后的活产率(LBR)为45%，一个周期选择性单胚胎移植的活产率略低为24%～33%。但是连续两次单胚胎移植后的活产率介于31%～44%之间[21]。并且连续两次单胎移植可以降低低出生体重儿、剖宫产比例，降低早产发生率，降低新生儿重症监护的住院时间、母亲的孕期、产后医疗和护理，改善妊娠结局。

2.单胚胎移植方案可行性研究：为了追求较高的成功妊娠率，目前我国部分生殖中心医生和患者拒绝单胚胎移植方案，下面根据国外生殖中心实施和推广单胚胎移植方案的经验，进行我国单胚胎移植实施可行性策略研究。(1)医保报销比例和政策支持与单胚胎移植方案：在2003年，比利时政府决定不孕症患者一生可以报销6个周期的IVF/ICSI，以此来降低胚胎移植的数量，减少双胎妊娠率[22]。此政策带来的效应是比利时的双胎率由2002年的26.5%降为9.7%。尽管早2003年报销政策出台之前很多年，比利时不孕症专家就已经意识到ART双胎率很高和单胚胎移植的好处，但是双胎率从2003年报销政策提出之后才有了显著的降低，此外，很多国家如土耳其[23]效仿比利时也发生了同样的数据改变。(2)提高国民素质、加大IVF助孕宣传教育与单胚胎移植方案：Newton等[24]曾在影响胚胎移植数量因素的文章中提到：更多女性患者最初希望移植两个胚胎的原因是相对于单胚胎移植她们希望得到更高的妊娠率，而不是不孕症患者有生育两个孩子的特殊愿望。通过向患者提供多胎妊娠不良妊娠结局教育可以提高男性和女性单胚胎移植需求，减少双胎妊娠率。其中对于谨慎的患者，需要平衡最大妊娠率和避免双胎妊娠率的问题；而对于比较犹豫的患者更多的考虑到年龄、需求和双胎的可能性方面，所以针对不同的人群进行移植前咨询和教育时，也要有不同的侧重点。(3)ART生殖实验室胚胎技术与单胚胎移植方案：Ubaldi等[25]把2010年1月到2013年12月在其中心进行IVF助孕的高龄患者(>35岁)分为两组进行研究，1组是2010年1月到2013年1月就诊患者，进行常规取卵移植周期的IVF助孕；2组是2013年1月到2013年12月于生殖中心就诊患者，在周期开始前进行选择性单胚胎移植政策介绍和更多实验室技术推荐的干预。进行数据对比后发现，在对患者进行选择性单胚胎移植政策介绍和更多实验室技术推荐的干预后，患者选择冷冻胚胎所占总周期数比例由32.9%提高至50%，胚胎植入遗传学筛查(PGS)使用周期由9.2%提高至32.1%，囊胚移植率由13.2%提高至50.3%，胚胎(囊胚)移植数目由平均1.9个变为1.2个。干扰前后累积分娩率分别为21.1% vs. 20.4%，并且在维持相似的妊娠结局时多胎妊娠率出现了滑坡似的下降，由20%降为1.9%。由此可见对于患者进行选择性单胚胎移植介绍和实验室技术推荐，可以改变患者胚胎移植数量和胚胎实验室操作技术的选择，降低移植数量，提高单胚胎移植的临床妊娠率和活产率。据了解，美国一些生殖中心，为预防非整倍体胚胎移植，囊胚培养和胚胎植入前遗传学诊断(PGD)检测已经成为常规实施项目。

高龄不孕症妇女囊胚培养和全面染色体筛查(CCS)被认为是诊断胚胎染色体异常的可靠方法。Schoolcraft等[26]比较了仅仅经过形态学筛选和全面染色体检测的新鲜和解冻囊胚移植的妊娠率，经过全面染色体检测的囊胚移植组的妊娠率显著提高，证明了对于高龄患者选择性单胚胎移植时CCS对于妊娠率的重要作用，这一结论与Harton等[27]的多中心研究相一致。当患者35～42岁时，选择性单胚胎移植时进行PGS，其种植率和持续妊娠率与双胚胎移植数据相比并不降低[28]。

四、总结

IVF助孕为广大不孕症夫妇带来了福音，同时也出现了过高的医源性多胎妊娠，是不孕症治疗的主要并发症。多胚胎移植的原因与经济因素、不孕患者和生殖中心追求较高的妊娠成功率、人口素质相关。单胚胎移植是根本性解决医源性多胎妊娠的有效措施。通过提高医疗系统对于患者不孕症治疗的报销比例；提高国民素质加大对IVF助孕多胎妊娠不良妊娠结局、单胎妊娠优势的宣传教育；选择发育潜能更好的囊胚移植；加大对于非整倍染色体筛查技术(PGS、CCS技术)使用；增加对于更有利于移植时子宫内膜准备的玻璃化冷冻技术来改善单胚胎妊娠率，可以加速单胚胎移植方案的推广。

但是单胚胎移植也有一定的局限性，如部分相应实验室胚胎处理技术是否对后代产生不良影响；是否每位患者都具备应用以上胚胎筛选技术指证；是否每位患者都能够承受优选胚胎时产生的过高费用，这些面临的问题需要我们继续努力提高工作科研能力，以期简化IVF助孕程序，使每一个家庭能够拥有一个健康出生的宝宝。

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