俞光岩：IgG4相关唾液腺炎诊治，必须掌握这几个要诀

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

IgG4相关唾液腺炎（IgG4-RS）属于IgG4相关疾病的一种，以往诊断为Mikulicz病﹑Kuttner瘤﹑眶部假性瘤等，单个或多个唾液腺和（或）泪腺肿大，常伴有头颈部或内脏器官的受累；既具有IgG4相关疾病的共性，又具有明显的器官特征。

决窍一：对比正常值用于诊断评估

日前，中华口腔医学会会长俞光岩教授在免疫学年会上介绍了IgG4相关唾液腺炎的临床诊治诀窍。通过CT体积重建的方法，测量不同性别和年龄组健康人腮腺与下颌下腺的CT体积，建立不同性别和年龄组的腮腺和下颌下腺CT体积的正常值，用于下颌下腺和腮腺肿大的诊断和疗效评估。根据中华医学会老年医学分会和世界卫生组织2000年年龄分组标准，将240例患者分为4组：＜25岁（平均20.55岁），25～ 44岁（平均 31.42岁），45～ 59岁（平均51.60岁），≥60岁（平均68.60岁），每组各 60例（男女各30例）。使用容积再现技术进行图像后处理和体积测量。

健康人腮腺和下颌下腺CT体积测量值如下：＜25岁男性腮腺（18.979±5.552）cm3（95%CI 16.993～ 20.975），下 颌 下 腺（8.027±2.307）cm3（95%CI 7.202 ～ 8.852）。＜ 25岁女性腮腺（15.302±3.897）cm3（95%CI 13.908～ 16.696），下颌下腺（7.310±2.282）cm3（95%CI 6.494～8.126）。25～44岁男性腮腺（22.187±6.070）cm3（95%CI 20.015 ～ 24.359），下颌 下腺（8.637±2.454）cm3（95%CI 7.759 ～ 9.523）。25～ 44岁 女 性 腮 腺（19.612±4.257）cm3（95%CI 18.089 ～ 21.135），下颌下腺（7.945±1.847）cm3（95%CI 7.285～8.605）。45～ 59岁 男 性 腮 腺（31.880±9.061）cm3（95%CI 28.638～35.122），下颌下腺（9.296±2.451）cm3（95%CI 8.423～ 10.177）。45～59岁 女 性 腮 腺（21.031±4.033）cm3（95%CI 19.588～22.474），下颌下腺（8.607±1.964）cm3（95%CI 7.905～9.309）。≥60岁男性腮腺（31.937±8.789）cm3（95%CI 28.792～35.082），下颌下腺（9.410±3.076）cm3（95%CI 8.310～10.510）。 ≥60岁 女 性 腮 腺（31.846±8.560）cm3（95%CI 28.783 ～ 34.909），下颌下腺（7.603±1.678）cm3（95%CI 7.003 ～ 8.203）。由此，低于正常值的下限为下颌下腺和腮腺萎缩，高于正常值的上限为下颌下腺和腮腺肿大。

□俞光岩：CT体积重建可为评价疗效提供条件

IgG4-RS患者腮腺CT体积与正常值的比较如下：25～44岁男性正常值（22.187±6.070）cm3，IgG4-RS 患 者（29.657±0.969）cm3（P ＜ 0.05），25 ～ 44岁 女 性 正 常 值（19.612±4.257）cm3，IgG4-RS患 者（27.417±2.589）cm3（P＜0.01）。45～59岁男性正常值（31.880±9.061）cm3，IgG4-RS患者（39.273±1.468）cm3（P ＜ 0.05）。 女 性（21.031±4.033）cm3，IgG4-RS患者（37.273±2.542）cm3（P＜0.01）。≥ 60岁女性（31.846±8.560）cm3，IgG4-RS患者（46.315±9.372）cm3（P＜0.01）。IgG4-RS患者腮腺CT体积明显大于正常值（P＜0.05）。IgG4-RS患者下颌下腺CT体积与正常值的比较如下：25～44岁女性正常值（7.310±2.282）cm3，IgG4-RS 患者（15.524±5.230）cm3（P ＜ 0.01），45 ～ 59岁 男 性 正 常 值（8.637±2.454）cm3，IgG4-RS患 者（16.129±2.964）cm3（P＜ 0.01）。45～ 59岁 女 性 正常值（7.945±1.847）cm3，IgG4-RS 患者（13.716±3.615）cm3（P ＜ 0.01）。 ≥ 60的 男 性（9.410±3.076）cm3，IgG4-RS患者（12.199±3.207）cm3（P＜0.05）。≥60岁女性（7.603±1.678）cm3，IgG4-RS患者（12.357±3.100）cm3（P＜0.01）。IgG4-RS患者下颌下腺CT体积明显大于正常值（P＜0.05）。下颌下腺CT体积是正常值的2倍左右。

腮腺和下颌下腺在治疗前后CT体积出现了变化：腮腺治疗前（37.98±10.83）cm3，治疗后（29.84±13.29）cm3，P ＜ 0.05。 下 颌 下 腺 治 疗 前（15.69±3.55）cm3，治疗后（7.82±2.62）cm3（接近正常值水平），P＜0.01。研究结果提示免疫调节治疗可明显缩小下颌下腺体积。CT体积重建可以精确测量腮腺和下颌下腺的体积，俞光岩教授团队建立的正常值为腮腺和下颌下腺肿大或萎缩的诊断提供了客观依据。CT体积重建为评价疗效提供了定量指标。

俞光岩教授回顾说，过去6～7年我们的研究积累了83例新的IgG4相关唾液腺炎病例。其中男37例，女46例，年龄9～89岁，中位年龄54岁。总结IgG4-RS的临床病理特点可知，外分泌腺肿大是IgG4相关唾液腺炎最典型的特征，可以有多种表现，如表现为双侧下颌下腺肿大或下颌下腺和腮腺同时肿大，也可以表现为腮腺﹑下颌下腺和泪腺多个腺体肿大，临床上很少有舌下腺肿大的表现，而IgG4相关唾液腺炎的患者则常可见到这一临床表现。我们在研究中总结了多发性唾液腺和泪腺等肿大的病例：双侧下颌下腺肿大64例，单侧下颌下腺肿大16例，双侧腮腺肿大44例，双侧泪腺肿大41例，双侧副腮腺肿大10例，双侧舌下腺肿大42例。

IgG4相关唾液腺炎具有特殊的影像学特点：CT片上可见下颌下腺或腮腺明显肿大，腮腺浅部病变较深部更为明显，常有副腮腺病变。增强CT见腺体斑片状密度增高，可见结节状肿块，浅面结节尤为明显，常见淋巴结肿大。双侧下颌下腺肿大，斑点状密度增高，腮腺浅部病变较深部明显，腮腺浅部结节状肿块。

B超检查的声像图亦可见IgG4相关唾液腺炎的特点：唾液腺肿大，周围可见肿大淋巴结。唾液腺表面浅部低回声带，腺体内部表现为蜂窝状多发低回声。通过一例下颌下腺标本剖面来分析IgG4相关唾液腺炎的病理学基础：腺体浅部均质化（即高度纤维化）病变是形成浅部低回声带的病理学基础，深部可见腺叶结构（即病变相对较轻）。

唾液腺的主要功能是分泌唾液。IgG4相关唾液腺炎对分泌唾液的功能有无影响？39.8%（33例）的IgG4相关唾液腺炎患者主诉口干。静止性唾液流 率（0.00～ 4.88）g/5min，平 均 流 率（0.96±0.81）g/5min，78.8%（52例）的患者低于正常值（1.9g/5min）。刺激性唾液流率体现了唾液流率的储备功能。刺激性唾液流率1.65～17.34g/5min，平均流率（8.45±4.12）g/5min，24.2%（16例）的患者低于正常值（6.75g/5min），这符合一般的规律：IgG4相关唾液腺炎首先表现为静止性唾液流率的下降，非常严重的IgG4相关唾液腺炎才表现为刺激性唾液流率的下降。99mTc核素显像结果显示，下颌下腺平均摄取指数（45.02±13.17）%，平均分泌指数（29.46±12.83）%，78.9%（30例）的IgG4相关唾液腺炎患者低于正常值，腮腺平均摄取指数（73.67±10.98）%，平均分泌指数（50.98±11.23）%，42.1%（16例）的IgG4相关唾液腺炎患者低于正常值。研究结果提示下颌下腺功能降低较腮腺更为明显。

血清学检查结果显示，几乎全部的IgG4相关唾液腺炎患者出现IgG升高，其中多数患者IgG和IgG1升高。IgG升高者51例（61.4%），正常值7.00～17.00。IgG1升 高 者 8例（9.6%），正 常 值 4900～ 11400。IgG2升高30例（36.1%），正常值1500～6400。IgG3升高8例（9.6%），正常值 200～ 1100。IgG4升高79例（95.2%），正常值 80～ 1400。IgE升高 61例（73.5%），正常值0～60。下颌下腺组织学检查活检时肉眼可见腺体结构的患者24例（28.9%）；组织均质化（纤维化严重）﹑未见腺体结构的患者37例（44.6%）。下颌下腺的典型组织学表现为腺体结构存在，弥漫性淋巴浆细胞浸润；腺体萎缩；淋巴滤泡形成；导管周围胶原鞘；血栓性静脉炎；广泛性严重纤维化。

下颌下腺免疫组化染色可见IgG和IgG4的阳性细胞浸润：IgG（＋）细胞计数诊断标准为79～284/HPF，平均（175±57）/HPF，IgG4（＋）细胞计数诊断 标 准 为（40～ 293）/HPF，平 均（147±52）/HPF（＞40/HPF）。IgG4/IgG（＋）细胞计数诊断标准为（40.0～93.9）%，平均（65.1±19.5）%（＞40%）。

参考德国汉堡大学唾液腺组织病理学专家的唾液腺炎组织学分期，俞光岩教授提出了IgG4相关唾液腺炎的组织学分期：Ⅰ期为弥漫性淋巴浆细胞浸润，导管周围重度纤维化，淋巴滤泡形成，腺泡萎缩。Ⅱ期淋巴浆细胞浸润更为明显，腺实质明显减少。Ⅲ期（晚期）为腺体结构破坏，腺实质少，硬化明显，呈典型的“唾液腺硬化症”。研究均匀纳入Ⅰ～Ⅲ期的病例。结果显示，腺体纤维化程度的加重影响到唾液腺功能，静止性唾液流率和刺激性唾液流率都有明显下降。Ⅰ期静止性唾液流率（1.07±0.95）g/5min，刺激性唾液流率（9.89±3.01）g/5min。Ⅱ期静止性唾液流率（0.94±1.24）g/5min，刺激性唾液流率（8.02±4.03）g/5min，Ⅲ期静止性唾液流率（0.85±0.61）g/5min，刺激性唾液流率（6.73±2.41）g/5min。随着腺体纤维化加重，唾液分泌功能明显下降，血清学IgG4水平明显升高。

唇腺活检是干燥综合征（SS）的重要诊断指标，且唇腺活检创伤小﹑易操作，对于IgG4相关唾液腺炎患者，能否用唇腺活检替代下颌下腺活检？俞光岩教授对下颌下腺活检与唇腺活检的比较研究结果发现，唇腺的组织学和免疫组织学表现可分为三种类型，第一种是弥漫性浸润型，主要表现为间质弥漫性淋巴﹑浆细胞浸润﹑淋巴滤泡形成，大量IgG（+）及IgG4（+）浆细胞浸润。第二种是灶性浸润型，主要表现为灶性IgG4（+）浆细胞浸润。第三种是无浸润型，未见到明显的IgG4（+）浆细胞浸润。研究结果显示，唇腺活检缺乏重度纤维化等组织学特征，IgG4（+）阳性表达率相对较低，因此唇腺活检不能替代下颌下腺活检。

决窍二：筛查IgG4相关唾液腺炎的伴发性病变

IgG4相关唾液腺炎（IgG4-RS）是一个系统性疾病，除了唾液腺和泪腺外，还可以有头颈部的其他病变或其他内脏病变。一是鼻和鼻窦病变。60%的IgG4-RS患者有鼻炎和鼻窦炎，表现为鼻塞﹑鼻腔干燥﹑嗅觉减退或消失。相当高比例的IgG4-RS患者伴有过敏性鼻炎。CT表现有副鼻窦黏膜增厚。二是淋巴结病变：30.9%（17例）的IgG4-RS患者表现为无痛性淋巴结病变，肿大淋巴结部位有颌下及上颈部（16例）﹑腮腺下极（2例），淋巴结病变的发病先于唾液腺肿大（4例）。影像学特点：74.5%（41例）的IgG4-RS患者淋巴结病变的CT表现部位是颌下及颈部肿大（40例）﹑腮腺肿大（4例），最大淋巴结容积重建为5.52cm3，平均淋巴结容积重建（1.42±1.06）cm3。三是眼附属器病变。65.5%（36例）的IgG4-RS患者眼附属器病变发病主要症状有双侧上眼睑肿胀（34例）﹑单侧上眼睑肿胀2例﹑眼球运动受限（-）﹑视力下降（-）﹑眼球突出或复视（-）。80.0%（44例）的IgG4-RS患者眼附属器病变的CT表现为双侧或单侧泪腺肿大。80.0%（40例）的IgG4-RS患者眼附属器病变的CT表现为眼外肌增粗3例（外直肌﹑单侧）﹑视神经病变（-）﹑眶内炎性肿块（-）。四是耳部病变。20.0%（11例）的IgG4-RS患者有耳部病变，其中听力下降9例，耳聋2例，耳鸣4例。CT表现为双侧中耳及乳突密度增高（1例）。IgG4-RS可伴发内脏病变，其中免疫性胰腺炎5例，硬化性胆管炎1例，间质性肺炎6例，接近一半患者出现哮喘症状（23例），贲门病变1例。

IgG4-RS近些年才逐渐被人们所认识，过去的几十年中其自然发展过程是怎样的呢？俞光岩教授系统回顾分析了1955年～2012年行下颌下腺切除的病理报告为下颌下腺炎症性病变的1043例病例，观察每个患者的组织学切片，其中有110例患者的HE染色切片符合IgG4-RS特性。再将这110例患者的组织学切片进行免疫组化染色，有8.5%（89例）的患者免疫组化符合IgG4-RS，性别无明显差异；年龄12～85岁，中位年龄61岁。年龄数据与新收集的83例患者几乎是一致的。89例患者中主要表现为双侧或单侧下颌下腺肿大，其中42%的患者有过敏史，11%的患者有内脏器官受累，主要表现为慢性胰腺炎﹑胆囊炎或胆管炎。

俞光岩团队分析了不同年代IgG4-RS在下颌下腺炎性病变中所占的比例，得出了非常有趣的结果。从1955年至1970年没有找到一例IgG4-RS患者。1970年至21世纪之前，病例数仅为个位数。进入21世纪后，IgG4-RS患者上升至两位数，约为16%～17%，增长原因尚不清楚。IgG4-RS患者在术前诊断时，绝大多数被诊断为肿物（69.6%）和肿块（15.7%）。其他诊断还有炎症（7.9%）﹑米库力兹病（4.5%）﹑干燥综合征（3.4%）。治疗方法主要是下颌下腺切除。62.9%的患者进行了单侧下颌下腺切除，其余37.1%的患者进行了双侧下颌下腺切除。

术后病理诊断：85.4%的患者诊断为腺体慢性炎症，其他诊断还有淋巴上皮病变或干燥综合征9.0%，米枯力兹病5.6%（20世纪50～60年代诊断，20世纪70年代之后已经不再有这一病名）。89例患者中，83例有随访结果，6例失访，随访率93.3%。随访时间12～396个月，中位随访时间120个月（10年）。随访结果显示，39.8%的患者（33例）术后又出现唾液腺或泪腺肿大，44.3%的患者（27例）出现对侧下颌下腺肿大，腮腺肿大双侧5例，单侧4例。泪腺肿大双侧18例，舌下腺肿大双侧4例。出现病变的时间为术后半年至12年，再次手术切除下颌下腺9例。19.1%的患者（17例）有其他相关病变，其中慢性胰腺炎5例，胆囊炎或胆管炎4例，肺纤维化4例，肾盂积水2例，垂体瘤2例。出现这些病变的时间为术后2～8年，89例患者术前术后内脏器官受累总计不低于30.3%。

IgG4-RS是否会发生恶变？俞光岩团队随访观察了8例长期未经治疗的肿大下颌下腺，中位随访时间60个月（29～186个月），出现恶变病例0例。随访80例患者的生活质量，术后口干未接受药物治疗，47.8%的单侧下颌下腺切除患者出现术后口干，86.8%的双侧下颌下腺切除患者出现口干。回顾性研究结果提示，IgG4-RS占下颌下腺炎性病变的比例呈上升趋势，IgG4-RS下颌下腺切除后可能出现其他外分泌腺肿大及内脏器官受累，影响生活质量，由此提示下颌下腺切除不宜作为治疗手段，研究中未发现IgG4-RS发生恶变的病例，亦未见IgG4-RS恶变病例。

诀窍三：免疫调节治疗为纲

IgG4-RS该如何治疗？这一疾病的本质是免疫介导性疾病，治疗原则是免疫调节治疗。俞光岩团队收治的43例患者在栗占国教授团队的指导下进行了治疗，观察周期4～55个月，平均（24.6±14.9）月。治疗方法：88.4%的IgG4-RS患者采用糖皮质激素联合免疫抑制治疗（38例）。对35例患者采用足量激素静脉给药，口服给药3例。免疫抑制剂：环磷酰胺32例，来氟米特4例，硫唑嘌呤1例，骁悉（吗替麦考酚酯胶囊）1例。免疫调节治疗方案如下，激素冲击：甲强龙200mg，3日，甲强龙40mg，3日，共用药6日。激素维持：醋酸泼尼松片40mg，每两周减量5mg，减至30mg后，每两周减量2.5mg，5mg为维持剂量。免疫抑制剂第7天开始，首选环磷酰胺400mg静滴，每2周1次，9个月后酌情每4周1次。个别病例使用了来氟米特﹑硫唑嘌呤﹑骁悉等其他药物。5例患者接受单纯糖皮质激素治疗（11.6%）。诱导治疗：足量激素静脉给药4例，口服给药1例。

疗效评估除了症状及体格检查之外，俞光岩团队还重点采用了CT容积重建。当CT显示腺体体积缩减≥30%为完全缓解，15%≤腺体体积缩减＜30%为部分缓解，＜15%为未缓解。随访发现腺体体积增长率≥30%为完全复发，15%≤腺体体积增长率＜30%为部分复发，腺体体积增长率＜15%为无复发。同时行血清学检查和唾液功能检查：SXI评分﹑唾液流率﹑核素检查。短期疗效显示100%的患者肿大腺体缩小（43例）。腺体开始缩小时间：静脉给药后当天缩小，口服给药后2～4周缩小。最先显示缩小的腺体为下颌下腺和泪腺，其中下颌下腺21例，泪腺22例。

比较治疗前后唾液分泌功能，显示静息唾液流率和酸刺激唾液流率都有明显增长。静息唾液流率治疗前（0.84±0.56）g/5min，治疗后3个月（1.40±0.76）g/5min，P＜0.001。酸刺激唾液流率治疗前（8.81±3.65）g/5min，治 疗 后 3个 月（10.96±4.05）g/5min，P ＜ 0.001。 腮腺分泌指数治疗前51.10±9.29%，治疗后3个月（53.11±9.04）%，P=0.321。下颌下腺分泌指数明显改善，治疗前（27.88±8.58）%，治疗后3个月（37.58±10.42）%，P＜0.001，提示免疫调节治疗可以明显改善下颌下腺的分泌功能。治疗前后血清IgG4水平的比较，治疗前（11291±9714）mg/L，治疗后3个月降至（2742±1885）mg/L，P＜0.001，提示免疫调节治疗明显降低血清IgG4水平。比较治疗前后唾液腺体积及密度，CT体积统计显示下颌下腺体积从治疗前的13.00cm2下降至7.78cm2，下降了近一半，接近正常水平。腮腺平均缩减率（7.2±12.2）%，唾液腺密度有所降低，提示免疫调节治疗病变唾液腺的体积及密度。9.4%的患者出现完全缓解（3例），9.4%的患者出现部分缓解（3例）。观察长期疗效发现43例患者中有13例复发，出现腺体肿大，其中不规律用药组7例，均复发，停药后3～24个月复发；规律用药组6例，总体复发率32.5%，年复发率8.8%。

病例1：IgG4-RS患者多发性腺体肿大，血清IgG4水平治疗前为7890mg/L，治疗后6个月下降至2710mg/L，治疗后1年3390mg/L，治疗后2年3530mg/L，稳定在3500mg/L左右。病例2：IgG4-RS患者同样是多发性腺体肿大，治疗前后血清IgG4水平出现了明显下降，稳定在相对偏高的水平。治疗前为15000mg/L，治疗后6个月3790mg/L，治疗后1年3540mg/L，治疗后2年4430mg/L，治疗后3年4830mg/L，缩小的腺体未出现肿大复发的现象。

俞光岩教授总结，临床特征及影像学观察﹑血清IgG检测显示规范的免疫调节治疗效果明显，疗效较稳定，有时会有波动，需要时根据病情调整用药剂量。治疗副作用观察发现骨髓抑制1例，暂时性肝功能损害1例，暂时性血糖增高3例，消化道溃疡1例，重度水钠潴留0例，痤疮3例，失眠1例，腹泻1例。提示严密观察﹑定期复查至关重要。免疫调节治疗的作用是调整机体免疫状态，保留下颌下腺，控制腮腺﹑泪腺及舌下腺肿大，控制头颈部及内脏相关病变，提高唾液分泌功能。