孕早期自然流产病人内分泌学因素分析及临床干预研究

(青岛市妇女儿童医院妇科，山东 青岛 266034)

自然流产是临床常见疾病之一，近年来发病率不断增加。根据流产发生的时间，一般认为发生在孕12周以内的流产称自然早期流产，其病因十分复杂，多年来学者们对病人的子宫形态、内分泌因素、免疫因素、感染因素、夫妇双方染色体及流产胚胎染色体做了大量研究，发现内分泌失调是导致自然流产的最常见原因。为此，本文对532例排除其他原因的自然早期流产病人进行内分泌学检查及诊治研究，取得了很好的效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年12月—2017年12月，来我院妇科就诊的排除其他原因的早期自然流产病人共532例，年龄23～42岁，平均29.5岁。自然流产1次者142例，2次者308例，3次及以上者82例。其中78.8%流产发生在孕5～10周，21.2%流产发生在孕10～12周。

1.2 治疗前相关指标的检测

根据病人月经周期不同，在月经周期卵泡成熟期，采集病人血标本测定雌二醇(E2)、促卵泡成熟激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)的水平；在黄体成熟期，采集病人血标本测定E2、孕酮(P)，泌乳素(PRL)、睾酮(T)或于黄体成熟期一次性采集血标本测定以上激素，并对各种激素水平综合评价。对其中自然流产2次以上，各项激素水平检测均正常但黄体期子宫内膜厚度小于8 mm的72例病人，在月经来潮24 h内诊断性刮宫进行病理学检查。嘱病人按月经周期自行测量基础体温(BBT)并记录。

1.3 治疗方法

1.3.1孕前治疗 (1)孕激素补充疗法：排卵后或者BBT上升1～3 d，肌肉注射黄体酮20～40 mg/d或口服黄体酮200 mg/d，连用7～10 d，适用于孕激素缺乏的病人。于排卵后服用补佳乐1～2 mg/d，连用10～15 d，适用于伴内膜发育不良病人。(2)刺激疗法：①绒毛膜促性腺激素(HCG)疗法：于排卵后2～3 d，肌肉注射HCG 2 000～4 000 U/d，共3～5 d，连续2～3个疗程。②氯米酚：50～100 mg/d于月经周期第5天开始使用,共5 d，适用于LH以及FSH分泌不足的黄体缺陷的病人。(3)溴隐亭(CB154)治疗：用于高泌乳素血症的治疗。对血清PRL轻度增高者,一般于月经第5天始口服CB1541.25 mg,每天2次，至体温上升10 d停用。对PRL中、重度增高或垂体腺瘤者，给予口服CB154 2.5～7.5 mg/d,分2～3次服用，每半月复查PRL调节用药。妊娠后据血清PRL水平酌情减量或者停药。(4)联合用药：对子宫内膜组织学显示腺体分泌欠佳、间质反应差、卵泡期延长及排卵前E2、LH、FSH低下者，可采用雌、孕激素联合治疗，以促使卵泡发育，加强黄体功能，改善孕卵着床和发育环境条件。具体方法是：氯米酚+补佳乐+黄体酮(CC+E+P)：于月经或诊刮后第5天开始，服用氯米酚50～100 mg/d，连用5 d；继之口服补佳乐1～2 mg/d，连用10～15 d；于月经周期第19天(BBT上升3 d后)肌肉注射黄体酮20～40 mg/d，连用7～10 d。氯米酚+补佳乐+HCG(CC+E+HCG)：于月经或诊刮后第5天始口服氯米酚50～100 mg/d，共连用5 d；于第10天口服补佳乐1～2 mg/d，连用10～15 d；并于月经周期第13～17天肌肉注射HCG 1 000 U，连用5 d。(5)辅助治疗：肠溶阿司匹林适量用于内膜反应不良病人，以增加内膜血供；甲状腺功能低下者加用优甲乐辅助治疗。

1.3.2孕后治疗 对孕后HCG翻倍不理想或孕酮水平<15 μg /L者，给予以下治疗。①HCG疗法：对黄体功能不足者于排卵后第7天起隔日肌肉注射HCG 2 000～4 000 U，共5～7次；同时将黄体酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黄体酮200 mg，每日2次)至孕10周。②孕激素疗法：对有先兆流产者肌肉注射HCG 2 000 U，隔日1次，另外加黄体酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黄体酮200 mg，每日2次)，一般用药至孕10～12周。③其他疗法：若孕后出现先兆流产(腹痛、阴道流血)或宫内积血者，可加用固肾安胎丸或滋肾育胎丸，安胎固本。

2 结 果

532例病人确诊为孕激素缺乏者94例，黄体不健者240例，高PRL血症者90例，子宫内膜反应不良者37例，仅表现黄体期内膜较薄者35例，各项检查无明显异常者36例。对前4类461例病人再次孕前预防性治疗促使卵泡发育、加强黄体功能、改善孕卵着床和发育环境条件，孕后适当保胎，妊娠成功率分别为95.74%、94.17%、93.33%、72.97%。后2类71例病人中40例孕前未经预防性治疗再次妊娠，对其中22例病人孕后保胎处理，妊娠成功率为62.50%；31病人确诊后未治疗失访。结果见表1。

3 讨 论

健全的黄体功能是维持早孕的重要因素，而黄体功能与卵泡发育状态有关，卵泡充分成熟，适时排卵与黄素化是维持健全黄体功能的重要条件。黄体分泌孕激素，从而在滋养细胞能够产生足量孕激素前维持妊娠的重要生理过程。正常妊娠周期中，孕5周时妊娠黄体开始老化，而9周始胎盘功能逐渐完善代替黄体功能，因此孕5～10周自然流产发生率高。孕酮水平对诊断黄体功能不足具有重要的价值，一般认为黄体中期血清中孕酮含量正常值为38.0 nmol/L以上[1]。黄体功能不足在自然流产的病人中的发生率高，且与流产次数有关，周维一等[2]认为，重复流产病人中，黄体功能不足的发生率为23%～67%。本文诊治的532例反复流产病人中，诊断黄体功能不足者占首位。由此可见，黄体功能不足是导致自然流产的重要原因。

PRL对维持黄体功能是必需的，高PRL血症时会出现黄体期缩短和孕激素分泌低下，导致黄体功能不足，同时，还可以影响子宫局部正常PRL水平，影响胚胎发育，造成流产[3]。本文诊治的532例重复流产病人中，有90例血清PRL不同程度增高，说明高PRL血症与黄体功能不足有密切关系。

表1 预防治疗方案及妊娠结局(例)

子宫内膜的正常发育必须依赖于正常的激素水平，而子宫内膜发育正常是维持早孕的重要前提[4]。重复性流产次数与子宫内膜发育关系密切，流产次数越多，子宫内膜发育不良的可能性越大[5]。本研究重复性流产病人子宫内膜组织学检查发现，流产2次以上的72例病人，其中37例子宫内膜发育不良。子宫内膜发育不良不仅由黄体功能不足引起，子宫内膜受体缺乏也是重要原因[5]。

本研究对94例孕激素缺乏者，于排卵后1～3 d加用黄体酮，同时加用绒毛膜促性腺激素，以增强黄体功能,延长妊娠黄体寿命。结果95.74%妊娠达足月，并分娩正常儿。本研究对240例黄体不健病人的治疗主要着眼于调整性腺轴功能，促使卵泡发育良好，黄体功能得以改善,使妊娠成功率达94.17%，高于其他学者报道的结果，或许与同时加用滋肾育胎丸或固肾安胎丸有关[6]。

较多的研究表明，子宫内膜发育不良现象的发生是组织中雌、孕激素受体含量降低，使激素不能发挥应有的效应所致[7]。研究认为单用外源性孕激素治疗，不能纠正子宫内膜发育不良[8]。对本研究中的37例子宫内膜发育不良的病人，于月经第5天加用补佳乐1～2 mg，连用10～15 d，促使子宫内膜组织受体含量增加，排卵后1～3 d加用孕激素并加用复方丹参滴丸及肠溶性阿司匹林增加内膜血供，结果72.97%成功妊娠达足月，与其他治疗组比较，成功妊娠率较低。因此，对于子宫内膜发育不良导致自然流产的治疗方法，有待于进一步的探讨。

本研究对象中有40例病人未治疗再次妊娠，其中包括24例孕前检查无明显病因病人，有9例出现自然流产，对其中22例病人进行保胎处理，虽有9例未成功，但妊娠成功率为62.50%，说明不明原因自然流产病人，黄体酮治疗仍有效[9]。这充分说明内分泌失调导致的自然流产多是由于卵泡本身发育障碍致使功能低下所致[10]。因此，治疗应从孕前开始进行预防性治疗，促使卵泡发育、排卵、加强排卵后功能，才能收到满意的效果。

在孕前后干预性治疗病人中，有34例仍出现早期自然流产或中期流产、死胎，可能与胎儿染色体异常或其他因素有关[11-12]。

孕早期自然流产的病因十分复杂，包括子宫形态、内分泌因素、免疫因素、感染因素、夫妇双方因素及流产胚胎染色体异常等。本研究结果表明，在排除了以上因素的532例病人中，内分泌失调者占86.65%，仅黄体功能不足导致的孕激素缺乏和黄体不健者就占62.78%。因此，内分泌失调是导致自然早期流产的最常见原因，其中又以黄体功能不足为主。且孕前孕后预防性治疗能提高再次妊娠成功率。

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