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超声斑点追踪显像在肿瘤心脏病学中的应用

2018-03-27赵睿综述程蕾蕾审校

心血管病学进展 2018年2期
关键词:蒽环类长轴左室

赵睿 综述 程蕾蕾 审校

(复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科 上海市心血管病研究所 上海市影像医学研究所,上海 200032)

随着放化疗技术、精准治疗方式的日趋进步与成熟,恶性肿瘤患者的长期生存率显著提高,慢病模式已经成为很多种类肿瘤的一大特点。然而,在抗肿瘤治疗取得巨大进步的同时,肿瘤治疗相关的心血管病变在很大程度上制约着患者的长期生存,增加了全球的公共卫生负担,同时也催生出一门新兴的交叉性学科——肿瘤心脏病学(cardio-oncology)[1]。肿瘤心脏病学是研究肿瘤患者心血管疾病发生发展、风险评估、诊断治疗以及预后随访的学科,涉及肿瘤患者心血管疾病三级预防的各个方面;对有心血管高危因素的恶性肿瘤患者进行筛查,进而对其早期干预,以期最大限度地保护患者的心功能,在肿瘤患者心血管疾病的二级预防中的重要地位毋庸置疑。

超声心动图因其无创、简便、实时等特点,被广泛应用于肿瘤患者的心功能随访。然而,由于肿瘤患者病理生理的特殊性,传统的常规超声指标如二维左室射血分数(two-dimensional left ventricular ejection fraction,2D LVEF)、左室缩短分数以及组织多普勒显像等并不能敏感地诊断其早期心血管损伤[2]。近年来,以斑点追踪显像(speckle tracking imaging,STI)为主的超声新技术在肿瘤治疗相关心血管疾病的诊断、危险分层和预后评估等方面显示出优越性。

STI可以自动追踪心肌组织中自然声学斑点,并计算出两点间的运动轨迹,通过对所记录轨迹的后续处理,提供评价心肌整体和各个节段收缩与舒张功能的信息。即使心肌有很微小的位置变化,STI也能较好地跟踪心肌运动。STI无多普勒角度依赖性,能综合心肌在纵向、径向、圆周方向的运动,对心功能评价的特异性和敏感性均较高[3]。

目前,STI主要包括二维(2D-STI)和三维(3D-STI)两种模式。STI相关参数主要包括:整体长轴应变/应变率、整体圆周应变、整体径向应变、整体面积应变(3D-GAS)、左室扭转(torsion)、左室旋转/解旋速度(LV twisting/untwisting rate)、收缩不同步指数(systolic dissynchrony index,SDI)和右心室游离壁收缩峰应变(right ventricular free wall strain,RVFWS)等(图1[4])。现就STI在肿瘤治疗相关心血管病变中的临床应用做一综述。

1 STI诊断肿瘤化疗相关心血管病变

根据药物作用机制,可将临床常用化疗药物分类为:抗肿瘤抗生素类、抗代谢类、烷化剂类、单克隆抗体等。随着对肿瘤心脏病学的深入研究,现已认识到上述药物均会不同程度地损伤心肌。目前,欧美的肿瘤心脏病学专家共识[2]倾向于将化疗药物所导致的心功能不全分为两大类。第一类以蒽环类药物为代表。蒽环类药物是最常见的抗肿瘤抗生素,主要包括多柔比星、表柔比星等,广泛应用于乳腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。它所造成的心脏损伤通常是不可逆的进行性心功能不全,呈剂量依赖性,可导致心肌细胞空泡、肌纤维排列紊乱和坏死纤维化。第二类以单克隆抗体如曲妥珠单抗为代表。曲妥珠单抗广泛用于生长因子HER-2阳性乳腺癌靶向治疗,可导致非剂量依赖的可逆性心功能不全[2]。

1.1 左室长轴应变

越来越多的研究表明,STI能比2D LVEF更早期地诊断上述两类药物所致的心功能受累,并预测未来的心功能不全。Stoodley等[5]发现,2D-STI在化疗后1周即可检测出蒽环类药物导致的早期心脏损伤,表现为左室长轴应变(LVGLS)下降[(-19.0±2.3)% vs (-17.5±2.3)%,P<0.001],而2D LVEF则在6个月才有明显降低。同时还发现,在LVGLS≤-17.2%的亚组中,患者蒽环类药物累积剂量显著高于LVGLS≥-17.2%的亚组[(318±115)mg/m2vs (258±75)mg/m2,P=0.003]。对于更小的累积剂量,Charbonnel等[6]的研究显示,淋巴瘤患者接受蒽环类药物治疗后,当累积剂量达到150 mg/m2时,LVGLS<-17.45%是随访至1年时出现心脏毒性的最强预测因素[ROC曲线下面积(AUC)为0.82,敏感性67%,特异性97%],而最新的欧洲指南推荐以LVGLS下降15%为截点(cut-off point)诊断左室心功能不全[2]。

Negishi等[7]的研究入选了81例接受曲妥珠单抗治疗的生长因子HER-2阳性乳腺癌患者,6个月时,ΔLVGLS(Δ:随访6个月与基线的差值)是随访至1年时2D LVEF下降>10%的最强预测因素(截点 11%,AUC 0.84,敏感性 65%,特异性 94%)。其次,长轴整体舒张早期应变率的变化也能以较高的敏感性和特异性预测1年后左室射血分数(LVEF)的受损情况(截点 3.6%,AUC 0.74,敏感性 82%,特异性 67%)。令人兴奋的是,当校正了年龄、高血压、基线LVEF等因素后,6个月时的ΔLVGLS和长轴整体舒张早期应变率的变化依然是1年后出现心脏毒性的独立预测因子。Sawaya等[8]对类似人群进行了更早期的随访(治疗开始后3个月、6个月),发现ΔLVGLS(3个月与基线的差值)>10%即可预测6个月时的心脏毒性(敏感性78%,特异性79%)。同时,单变量分析显示ΔLVGLS(3个月)>10%是6个月时出现心脏毒性的独立预测因子。然而,由于目前缺乏大规模的随机对照研究,2D-STI诊断或预测上述两类药物所致心功能不全的截点仍有待进一步明确。

应变

B

C

左室扭转=|φb|+|φa|

注:A图展示了左室应变的计算原理。A和B是左室心肌的两个声学斑点,舒张期(左)AB两点之间的距离是D1,收缩期(右)两点空间移动后,对应为A’和B’,其间距离为D2。A和B之间心肌节段的收缩应变=(D2-D1)/ D1。B图展示了左室长轴(SL)、圆周(SC)及径向(SR)应变的原理,长轴应变表示的是心肌在心室长轴方向上的变形,圆周应变表示的是心肌在心室圆周方向上的变形,径向应变表示的是心肌在心室径向方向上的变形。C图展示了左室扭转的测量模式图,左室扭转=收缩期心底部扭转角度(φb)+收缩期心尖部扭转角度(φa)。

图1左室应变及左室扭转的计算原理

1.2 RVFWS/右室长轴应变

由于结构和功能的特殊性,对于右心室的有效评估往往受到诸多限制。裴晓黎等[9]对接受蒽环类药物化疗的淋巴瘤患者行超声检查后发现,右室收缩末期面积和舒张末期面积在化疗6个周期时显著增加,而RVFWS在整个随访期间没有明显变化。提示与左室不同,对于蒽环类药物所致的右室受累,二维形态学改变较2D-STI能更加敏感地反映其早期改变。

随后,Song等[10]对淋巴瘤患者的右室功能行三维超声检查后发现,蒽环类药物化疗4个周期后,右室三维长轴应变(3D-GLS)显著降低,但直至随访终点,右室二维长轴应变(2D-GLS)改变仍然不明显,与他们先前的研究一致,认为3D-GLS能比2D-GLS更早地探查出蒽环类药物所致的右室受累,以-21.9%(AUC=0.78)作为截点时,右室3D-GLS能以70%的敏感性和70%的特异性鉴别蒽环类药物治疗前后的患者。由于3D-STI克服了2D-STI “跨平面失追踪”的短板,能更加敏感地甄别蒽环类药物所致的早期右室功能改变,甚至早于右室的二维形态学改变。然而,上述研究仅是小样本的单中心研究,且没有对入选患者进行长期随访并同步观察其STI的动态变化。STI的改变是否与远期的心力衰竭或心血管事件相关还需更多的研究来证实。

1.3 3D-GAS

3D-GAS是3D-STI的一个特有参数。在心室收缩时,某一心内膜特定区域的心肌面积将会因为长轴和圆周向的缩短以及径向的增厚而减小,其与初始同一区域面积差值的占比即为3D-GAS。3D-GAS综合了长轴和圆周方向的应变情况,可能具有更大的诊断价值。在Miyoshi等[11]的研究中,单变量回归分析显示,3D-GAS(P=0.026)和三维整体圆周应变(P=0.059)与蒽环类药物累积剂量相关。行多变量回归分析后,仅3D-GAS(P=0.025)与药物累积剂量相关。Wen等[12]分析了处于美国心脏病学会的不同阶段的心力衰竭患者的三维应变情况。他们发现对于A阶段的患者,仅3D-GAS较健康对照组显著降低。而从B阶段进展至C阶段,患者的死亡风险将增加5倍。预防患者从B阶段(亚临床阶段)进展至C阶段(临床阶段)是肿瘤治疗相关心脏损伤二级预防的重要部分。3D-GAS在A阶段心力衰竭患者中即显著下降,提示其或能更早地反映肿瘤治疗引起的心功能细微损伤,有助于二级预防的早期启动,进而最大限度地保留患者的心功能

1.4 左室扭转/SDI

左室扭转和SDI是STI的重要衍生参数。左室扭转计算的是左室收缩期心尖部与基底部以左室长轴为参考的旋转角度的代数和,用来衡量左室的收缩功能。SDI则是反映左室各个节段收缩同步性的指标,SDI值越大,左室收缩同步性越差。近年来,越来越多的研究发现左室扭转、SDI或多参数联合指标亦能敏感地反映化疗药物所致的心功能损伤。

宋飞艳等[13]发现,用低剂量(<200 mg/m2)蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者,在化疗2个周期和4个周期后,基于2D-STI的心尖部扭转角度和心底部扭转角度均明显下降,而2D-GLS与二维整体圆周应变在化疗4个周期后才显著改变。同时,传统的二维容积指标以及2D LVEF均无明显变化,提示基于2D-STI的心室扭转能更敏感地反映低剂量蒽环类药物造成的隐匿性心肌受损。对于更小的累积剂量,Motoki等[14]的研究发现,左室扭转角度及旋转/解旋速度在蒽环类药物治疗后1个月[(29±5)d]、平均累积剂量98.59 mg/m2时即显著减低,且与蒽环类药物的累积剂量高度相关(r=-0.573,P<0.000 1)。因此,心室扭转有望成为检测化疗药物所致亚临床心功能损伤的有力工具。

2 STI多参数联合

由于蒽环类药物对心脏损伤机制的多样性以及心肌本身各个层面、节段等受累情况的差异性,联合不同指标,或能帮助更加全面地评估心脏的受损。Yu等[15]将基于3D-STI的LVGLS、左室扭转以及SDI整合为新的诊断参数(整体功能指数):GPI(global performance index)=(三维整体LVGLS×左室扭转)/SDI。研究发现,当以10.6°/cm为截点时,GPI区分肿瘤患者组与健康对照组的敏感性为84.9%,特异性为81.6%,AUC为0.92。诊断效力远远高于左室扭转或SDI等单个指标。同时,GPI与药物累积剂量之间亦高度相关(r=-0.32,P=0.02)。

总之,对于化疗药物所致心功能不全,目前的STI研究大多聚焦于蒽环类和曲妥珠单抗。可能的原因主要有:(1)这两类药物使用较为广泛;(2)其所导致的心功能不全较为典型,发生率亦较高,且便于量化评估。然而,鉴于其他类型的化疗药物对心血管的毒性损伤有越来越多的报道,有必要对其临床特征以及早期诊断、治疗等进行系统的研究[16-17]。

3 放疗

放疗导致的心脏损伤是胸部或纵膈肿瘤放疗(如淋巴瘤、乳腺癌)后常见的毒副作用。其中,放疗相关心功能不全(radiotherapy induced cardiac dysfunction,RICD)的发生通常有与放疗间隔数年至数十年不等的潜伏期[18]。动物研究显示,放疗时间和剂量依赖的炎症反应、心肌微血管密度减低以及心肌微循环障碍通常是潜伏期心功能损害的病理特征,同时伴随心肌收缩储备的丢失和保留的LVEF。对于RICD,表现为左室舒张功能减退为主的限制型心肌病多于表现为左室收缩功能减退为主的扩张型心肌病,因此,LVEF难以早期诊断RICD[19]。不过,STI可早期、敏感地检测心脏舒张功能的异常,帮助早期干预RICD。

在Yu等[20]对淋巴瘤及白血病患者的随访中[中位时间15年(2.4~39.6年)],缩短分数和2D LVEF在接受与未接受放疗的两组患者中没有明显差异,但接受放疗患者的LVGLS显著低于未接受者(-18% vs -19%,P=0.04)。当定义缩短分数<27%、LVEF≤55%、LVGLS≤16%为异常时,缩短分数<27%及LVEF<55%的患者数在放疗组和未放疗组中无显著差异,而放疗组LVGLS ≤16%的人数明显多于未放疗组(36.5% vs 14.6%,P=0.036)。

Tuohinen等[21]研究了未接受化疗的早期乳腺癌患者放疗前后[中位时间38 d(19~93 d)]的心功能变化。与基线相比,放疗后2D LVEF改变不明显[左侧病变(65±7)% vs(65±7)%,P=0.81;右侧病变(64±10)% vs(66±6)%,P=0.616]。由于左侧病变患者接受放疗时暴露于照射域的主要是左室心尖部,因此患者的心尖部长轴应变显著受损[(-18.7±5.3)% vs(-16.7±4.9)%,P=0.002],而基底部长轴应变代偿增加[(-21.6±5.0)% vs(-23.3±4.9)%,P=0.024]。然而,左室基底部最终的失代偿导致了左侧病变患者LVGLS的显著降低[(-18.3±3.1)% vs(-17.2±3.3)%,P=0.003]。对于右侧病变,由于左室前基底部暴露于照射域,患者的前基底段长轴应变明显降低[(-26.3±7.6)% vs(-18.8±8.9)%,P<0.001]。由此可见,基于2D-STI的LVGLS能早于LVEF发现心功能的减退,且局部的应变变化差异能相对特异地反映特定的受累节段。

与化疗药物所致的心功能不全不同,胸部放疗的照射部位使得其对心脏损伤的区域特异性更为明显,在乳腺癌患者中尤为如此。传统超声指标如2D LVEF仅能反映左室整体的功能改变,而STI则能反映2D LVEF保留患者局部节段的收缩功能受损。随着放射治疗技术的进步,放疗模式也越来越个体化,分割模式在一定程度上减轻了患者的放疗相关毒副反应[22]。如何评估不同模式放疗相关的心功能损伤,并通过超声参数调整放疗方案,相信STI能给予更多的答案。

4 评估心脏保护药物的疗效

对于肿瘤治疗导致的心功能不全,如何合理地治疗,目前仍缺乏循证医学证据。目前,大多数正在进行的临床研究均着眼于临床心力衰竭治疗常规应用的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂以及利尿剂在这部分患者中的治疗价值。如何客观地评价上述药物的心功能保护效应一直未能得到共识。近年来,一些研究发现,STI亦能够早期发现接受心脏保护药物后的心功能改善。

Negishi等[23]对159例行蒽环类或蒽环类联合曲妥珠单抗治疗的患者进行了研究。对第一次随访时二维LVGLS下降>11%的52例患者又进行了额外6个月的随访。其中的24例同时接受了β受体阻滞剂。在这24例中,患者的二维LVGLS在随访结束时显著增加[(-17.6±2.3)% vs(-19.8±2.6)%,P<0.001)],与2D LVEF的改变相一致[(53.6±5.4)vs (57.8±5.5)%,P<0.001]。因此,他们认为以二维LVGLS评价上述患者接受心脏保护药物后的心功能改善情况是可行的。

SAFE研究[24]是正在进行的一项单盲的随机对照研究。该研究旨在评价比索洛尔与雷米普利或者两者联合对非转移性乳腺癌患者治疗相关亚临床心功能损伤的治疗作用。该研究主要有以下几个亮点:首先,研究首次以2D-STI的相关参数来定义患者的亚临床心功能损伤;其次,引入2D-STI相关参数随访患者接受上述心脏保护药物或是安慰剂时的心功能状态;最后,以包括2D-STI在内的多参数同时监测右心室的心功能,综合评价心脏保护药物的作用效果。因此,SAFE研究能同时评判STI在早期诊断肿瘤治疗相关心功能不全以及随访治疗中的作用。对于该研究的结果,我们将拭目以待。

5 结语

STI技术在肿瘤治疗相关心脏损伤的早期检测和治疗随访中地位逐渐显现,但仍缺乏大规模的临床研究来提供充足的循证医学证据。只有科学地驾驭这些技术帮助患者制定个体化的肿瘤心血管病预防与治疗策略,才能使患者获益最大化。

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