胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合达格列净的疗效及安全性

陈晓蕾　贾农　杨林　蔡丽萍　夏连丽　杨锐林　宋琳

[摘要] 目的 探讨胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合SGLT-2抑制剂的疗效和安全性。 方法 选取于2017年5—7月该院收治的60例糖化血红蛋白（HbA1c）≥9.0%的2型糖尿病患者随机分为联合组（n=32）和胰岛素组（n=28），观察治疗12周前后空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、尿酸（UA）以及血压（BP）、血脂变化，比较两组胰岛素日用量、达标时间（Time）和低血糖发生次数（n）等其他不良反应情况。 结果 两组心肺肝肾功能无明显异常。两组HbA1c较治疗前明显下降（P<0.05），联合组在FPG、BMI、UA、TG、LDL-C、SBP、DBP，低血糖次数皆明显低于胰岛素组（P<0.05），血糖达标时间、胰岛素日用量显著降低（P<0.01）。 结论 胰岛素联合SGLT-2抑制剂，效果明显优于单纯胰岛素治疗。且中心性肥胖、血压，血脂及尿酸得以改善，胰岛素日计量及低血糖反应减少，并可能有降糖之外的心血管获益，值得临床推广。

[关键词] 2型糖尿病；钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂；胰岛素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）11（b）-0064-03

[Abstract] Objective To study the curative effect and safety of insulin combined with SGLT-2 inhibitor in treatment of type 2 diabetes patients with bad blood glucose control. Methods 60 cases of type 2 diabetes patients whose （HbA1c）≥9.0% from our hospital which selected from May to July 2017 were randomly divided into two groups， including the combined group （n=32）and insulin group （n=28）， and the FPG， PPG， HbA1c， BMI， UA， BP and blood liquid changes in 12 weeks before and after treatment were observed， and the daily dose of insulin， standards-reaching time and occurrence frequency of hypoglycemia and other adverse reactions were compared between the two groups. Results There were no obvious abnormalities in the cardiopulmonary liver and kidney function， and the HbA1c of the two groups obviously decreased compared with that before treatment（P<0.05）， and the FPG， BMI， UA， TG， LDL-C， SBP， DBP， hypoglycemia frequency in the combined group were obviously lower than those in the insulin group（P<0.05）， and the blood glucose standards-reaching time and daily dosage of insulin obviously decreased（P<0.05）. Conclusion The effect of insulin combined with SGLT-2 inhibitor is obviously better than that of single insulin therapy， which can improve the central obesity， blood pressure， blood liquid and uric acid and reduce the daily dose of insulin and hyporglycemia reactions， and it may benefit the cardiovascular organs， and it is worth clinical promotion.

[Key words] Type 2 diabetes； SGLT-2 inhibitor； Insulin

2014年全球确诊糖尿病患者共3.87亿例，患病率8.3%[1]。2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查显示，中国成人糖尿病患病率为11.6%（约1.139亿例），男性和女性分别为12.1%和11.0%[2]。但目前糖尿病药物仅能使53%的患者达到HbA1c<7.0%[3]。在中国，仅有25.8%的糖尿病患者已接受或正在接受降糖药物治疗，而其中只有39.7%的患者血糖控制良好[2]。2型糖尿病（T2DM）患者体内高胰岛素血症及胰岛素抵抗并存，并常合并有高血壓，高脂血症，脂肪肝，高尿酸血症及冠心病等代谢综合征表现。由于胰岛素敏感性降低，导致胰岛素的使用剂量偏大而治疗效果不理想。该研究于2017年5—7月选取60例患者对血糖控制不佳的T2DM患者在预混胰岛素基础上加服SGLT-2抑制剂，探讨达格列净联合胰岛素治疗方案的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择该院住院和门诊2型糖尿病患者60例，根据WHO（1999）T2DM诊断标准，既往采用预混人胰岛素70/30治疗，胰岛素剂量≥0.6 IU/（kg·d）。近3个月血糖控制不理想，且糖化血红蛋白（HbAlc）≥9.0%，其中男41例，女19例，年龄48～74岁，中位年龄58岁。其中合并冠心病17例，高血压49例，病情皆较稳定。随机分为联合组（32例）和单纯胰岛素组（28例）。两组性别、年龄、病程、HbAlc等指标差异无统计学意义。

1.2 排除标准

排除全身性疾病较重，急性心梗、心功能不全Ⅲ级以上、脑血栓、脑出血、急性尿路感染及各系统肿瘤、重症感染、尿毒症期；治疗前1个月内服用调脂药物；糖尿病酮症酸中毒等急性糖尿病并发症；孕妇或计划孕妇的成年妇女；合并严重肝肾异常、甲亢、急慢性胰腺炎、创伤等疾病患者；临床资料不完整的患者。

1.3 研究方法

联合组在原预混胰岛素治疗不变基础上加服（SGLT-2）抑制剂达格列净（批准文号：国药准字J20170119）5～10 mg，1次/d，早餐前口服。胰岛素组继续原预混胰岛素或改为其他种类胰岛素治疗。胰岛素剂量调整：据指尖血糖测定结果，每3 d调整1次胰岛素剂量至达标。达标标准为FPG≤7.0 mmol/L，2 hPG≤11.1 mmol/L。两组并发症在病情无显著变化时给予对症治疗。退出标准：出现全身性危重疾病不能完成该研究者及药物不能耐受者。

入组前、治疗后分别测量身高（cm）、体重（kg）、血压（mmHg），计算体重指数（BMI=体重/身高2）。患者禁食8 h采集肘静脉血检测血脂（TC，LDL-C，TG，HDL-C），肝功（ALT，AST），肾功（BUN，CR，UA，eGFR）及糖化血红蛋白（HbA1C）。指尖血糖监测采用博士血糖仪进行，4～7次/d，分别为三餐前、三餐后2 h、睡前血糖。记录治疗过程中任何不良事件，治疗前、后统计各组胰岛素使用剂量，将血糖≤3.5 mmol/L诊断为低血糖。观察时间为12周。

1.4 统计方法

所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析处理，计量结果以均数±标准差（x±s）表示，组间数据比较采用t 检验。计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前基线情况比较

两组患者心肺肝肾功能和血尿常规正常。 除性别外，BMI、年龄、血糖血脂，尿酸均具可比性。见表1。

2.2 治疗后两组疗效比较

联合组1例因尿路感染，对照组1例因血糖达标不满意进行治疗方案调整退出研究。12周后两组FPG，PPG及HbA1c较治疗前皆有明显下降（P<0.01）；且治疗后联合组FPG、UA、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP 较对照组下降明显（P<0.05）；联合组BMI下降幅度、达标时间显著缩短（P<0.01）。见表2。

2.3 两组安全性比较

心肺肝肾功能无显著异常。对照组出现轻度低血糖4人次（4/27），联合组1例（1/31），口服葡萄糖后缓解，联合组泌尿感染1例次退出实验（χ2=41.72，P=0.000<0.05）。

3 讨论

T2DM患者随病情的发展，不同阶段可能需要不同形式胰岛素的治疗：如初诊时胰岛素短期强化治疗、口服降糖药失效后基础胰岛素和预混胰岛素的补充治疗，晚期胰岛素替代治疗。但长期大剂量胰岛素治疗会导致低血糖频发、中心性肥胖加重及药源性高胰岛素血症所致高血压等合并症的出现和加重[4]，肥胖和高血压皆可对心、脑、肾等重要器官产生或加重损害。但部分患者因为病程进展，二甲双胍不能耐受，单用口服药血糖达标不满意或达标时间过长等问题，最终需要长期使用胰岛素。

钠葡萄糖转运蛋白抑制剂（SGLT2）是一种具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物，作用机制与胰岛β细胞功能和组织对胰岛素的敏感性无关，因而可以与胰岛素和其他口服药物联合治疗2型糖尿病[5]。达格列净（Dapagliflozin）是第一个获准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium- glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂，可以选择性地阻断SGLT-2，减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖[6]。这种降糖机制与已有的降糖药物完全不同，且不依赖于胰岛素的分泌及作用，是近年来研究2型糖尿病治疗问题的最热亮点之一。

该研究结果显示，达格列净与胰岛素联用能有效控制2型糖尿病患者的血糖，在降低 FPG，体重，减少胰岛素日剂量及血糖达标时间等方面，联用效果明显优于单纯胰岛素（P<0.05）。此外，联合组在血压，血脂及尿酸方面的降低也具明显优势（P<0.05）。由于对中心性肥胖、血压，血脂及尿酸的改善，可能有降糖之外的心血管获益。安全性方面，胰岛素组低血糖发生率显著高于联合组，体重指数也有升高趋势。但达格列净有升高泌尿生殖器感染风险可能，因而不建议有尿储留及反复尿路感染者使用。

已有数据也提示，合并有心血管疾病病史或存在心血管高危因素的糖尿病患者，SGLT-2不仅可以有效控制血糖，不增加低血糖风险，还能改善多重心血管危险因素，降低心血管终点事件。因此，2015年ADA最新颁布的2型糖尿病高血糖管理指南[7]指出，若HbA1c在二甲双胍最大耐受剂量下单药治疗未达标，则SGLT2是6种可选药物之一，可用于联合治疗。另外，若患者不能耐受或存在二甲双胍禁忌证，可考虑SGLT2作为起始治療。成为目前降糖地位上升是最快的口服降糖药。

综上所述，达格利净联合胰岛素治疗2型糖尿病患者疗效安全性好.不良反应少。弥补了胰岛素单独治疗容易低血糖及体重增加等不良反应。达格列净独特的作用机制为治疗糖尿病提供了新的选择。降糖的同时兼顾降压、降脂、减重和心血管保护作用，满足当前糖尿病综合管理的众多需求，非常值得临床应用推广。

[參考文献]

[1] Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report： estimates of diabetes and its burden in the United States，2014[EB/OL].Available at：http：//www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf.

[2] Yu Xu， Limin Wang，J He，et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults [J].JAMA.2013，310（9）：948-959.

[3] Stark Casagrande S， Fradkin JE，et al. The prevalence of meeting A1C， blood pressure， and LDL goals among people with diabetes， 1988-2010[J]. Diabetes Care， 2013，36（8）：2271-2279.

[4] 曹娜.高血压与胰岛素抵抗、高胰岛素血症的关系[J].河北医药，2011，33（3）：390-391.

[5] Misra M.SGLT2 inhibitors： a promising new therapeutic option for treatment of type 2 diabetes mellitus[J] .Journal of Pharmacology，2013，65（3）：317-327.

[6] Neumiller JJ，White JR，Campbell RK. Sodium-glucose cotransport inhibitors： progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs，2010， 70（4）：377-385.

[7] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2015[J]. Diabetes Care， 2015，38：S（1）S1-S90.

（收稿日期：2017-08-18）