手术联合放疗对晚期涎腺腺样囊性癌的疗效探讨

陈红洁，费 伟(.西南医科大学口腔医学院，四川 泸州 646000；.四川省医学科学院·四川省人民医院口腔科，四川 成都 6007)

腺样囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)是来源于闰管储备细胞的上皮源性恶性肿瘤，约占涎腺肿瘤的10%，其病程缓慢，具有局部侵袭、易侵犯神经、远处转移和复发的生物特性，患者可长期带瘤生存[1～3]。由于SACC浸润性极强及头颈部位解剖的特殊性，手术切除范围不确定，目前对于可切除的SACC的标准治疗是手术为主和术后辅助放射治疗[4]，但临床中有部分患者出于经济以及对放疗并发症的顾虑等原因，术后并未遵循医嘱配合放射治疗。本文通过对我院颌面外科收治的52例晚期SACC患者进行术后追踪随访，从临床特征、治疗模式及预后等方面进行回顾分析，以期探讨手术联合放疗与单纯手术的疗效对比及其意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2006年1月至2012年1月来我科行手术治疗的52例SACC患者，纳入标准[5]：①均行手术治疗并经病理确诊的晚期患者(按照 2002 年 AJCC涎腺恶性肿瘤的临床分期标准，TNM 临床分期为III、IVA期者)；②在研究入组时均无肺、骨、肝脏等远处脏器转移；③完整的临床及随访资料(包块治疗终点时间和终点状态。排除标准：①既往有其他恶性肿瘤史及合并其他恶性肿瘤病史的患者，②合并器质性心、肝、肾等重要脏器损伤者，③失访病例，④治疗前或者术后接受化疗以及单纯行放疗者。其中男23例，女29例，年龄24～79岁，中位年龄44岁。原发部位：原发于大涎腺者约62.8%，其中颌下腺(34.6%)；原发于小涎腺者37.2%，其中腭部小涎腺(17.7%)。病理资料：按 1991 年 WHO涎腺肿瘤组织学的新分类标准，将获得的 52例患者的组织切片重新分型，其中筛孔状 31例、管状型15例、实体型6例；按HE 染色后显微镜下观察有无瘤细胞包绕神经则判定为有神经侵犯，神经侵犯率为19.23%。淋巴结转移结合术前查体及术后镜下所见，颈部淋巴结转移4例(9.61%)。根据术后是否接受放疗将其分为S+R组31例和S组21例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义 (P> 0.05)，具有可比性。本次研究均征得患者及其家属同意。

1.2治疗方法S组：指定有丰富经验的外科医生进行规范化治疗，强调根治性切除原发病灶。术中应尽量使用冰冻切片检查以确保手术安全边缘，追踪切除受累神经，将肿瘤有可能侵犯的周围组织切除干净。若术前检查发现可疑淋巴结及冰冻切片阳性者则同期行颈淋巴结清扫术。S+R组：手术方法同S组，术后联合放射治疗；放疗时间为术后4～6周以内；放疗的平均剂量为(63.8±3.9)Gy，中位剂量为64.0 Gy。放疗持续时间为(1.8±0.4)个月，中位时间为2.0个月。术后切缘阳性或肿瘤残存者6～7周需提高到66～70 Gy[6，7]。

1.3观察指标所有患者通过门诊、电话、信访的方式获得随访资料。手术治疗后第1年每3个月随访1次，治疗后第2年每6个月随访1次，之后每12个月随访1次，直至死亡、失访或至2016年12月30日。随访资料包括疾病状态 (复发、转移)及生存状态(总体生存) 等情况。中位随访期41个月 (29 ～ 60个月)，随访率96.15%。

1.4统计学方法所有统计分析采用SAS 9.3统计软件完成。定性资料描述其组内的例数与百分比，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；采用log-rank检验比较组间总生存期；用多因素回归进行危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1随访情况患者入组时间从2006年1月起，随访至死亡、失访或至2016年12月30日，入组后S组3例患者术后远处转移行姑息性化疗，S+R组2例患者失访，故上述5例患者不纳入统计。中位随访时间为41个月。

2.2生存情况截至随访终止，死亡患者11例。S+R组为81.25%，单纯手术为50.00%，手术联合放疗高于单纯手术，经卡方检验，差异有统计学意义(P= 0.021)；两组患者总生存期的比较，经log-rank检验，两组总生存期差异有统计学意义(χ2=7.15，P= 0.0075)，见图1。

图1 47例SACC患者术后60个月累积生存曲线

2.3转移和复发共有11例患者 (23.4%)出现了复发，15例(25.5%)发生远处转移(见表3)。其中，S+R组中4例(13.7%) 发生复发，均为原发部位复发，但均未出现远处转移；复发时间24～57月，中位复发时间为41个月。5例 (17.2%) 发生远处转移，肺转移4例，骨转移1例。S组中，7例 (38.9%) 发生远处转移，其中肺转移5例，骨转移3例。7例(38.9%) 发生复发，其中1例为同侧颈淋巴结复发，余均为原发部位复发；复发时间3～54个月，中位复发时间为19个月。7例复发患者中，4例出现远处转移；随访中局部复发患者在本院再次手术3例，术后追加放疗放疗剂量为66.0 Gy，见表1。

表1 两组复发率与转移率的比较 [n(%)]

2.4影响预后的多因素分析结果显示，以预后结果为因变量，其他单因素分析有意义的因素为自变量(病理类型、治疗方式、原发部位等)进行多因素logistic回归，并计算OR值及其95%的可信区间。统计结果表明，不同的治疗方式是远处转移和复发发生的独立影响因素(见表2)。单纯手术相对于手术+术后放疗，更容易发生远处转移和复发。

表2 远处转移的多因素分析

3 讨论

SACC生长缓慢，局部浸润性强，可沿神经、血管和骨髓腔生长，可长期带瘤生存，易发生远处转移，这些特殊的生物学行为使得其局部控制率欠佳。虽然在一个世纪以来，化疗、放疗和生物治疗陆续出现，但NCCN头颈癌治疗指南 (2013年版)中指出，头颈部肿瘤有多个淋巴结转移、包膜外转移、切缘阳性或肿瘤侵犯神经血管时，仍考虑手术联合放疗的治疗方案。晚期SACC由于其所在解剖位置及其特殊的生物学行为，影像学检查(CT和MRI等)常常低估其病变范围，若仅行单纯的原发灶扩大切除可能不足以根治肿瘤。目前对于可切除的SACC的治疗方法首选手术切除并在术后辅助放疗，期望通过此种综合治疗能有效控制甚至根治肿瘤，从而提高患者的生存率，降低复发及远处转移率。但我们发现，临床上部分SACC患者及其家属由于各种原因并未在术后予放疗。探及原因，一方面是未深刻理解放疗的重要性，存在术后的侥幸心理；另一方面出于对放疗费用及其并发症的顾虑常造成SACC综合序列治疗的缺失。故本文对晚期SACC患者，从临床特征、治疗方法及预后等方面进行回顾分析，以期探讨手术联合放疗对晚期SACC的治疗的意义。

本研究显示，SACC最常累及颌下腺，腭部也较最常见，肿瘤可发生在所有的年龄阶段，中老年较多，这与以往文献研究相一致[8，9]。对患者进行随访，结果示S+R组五年生存率为71.25%，S组为50.00%，差异有统计学意义，说明联合治疗相比单纯手术患者，术后5年生存率显著提高。国际头颈癌预后联合会于2013年发表了包括美国在内的头颈外科等11个国际知名头颈外科治疗中心的生存率报道，以III期和IV期患者为主(占78%)4254例口腔癌患者5年总生存率为 56%，在本研究中，患者生存率明显高于此结论，我们分析认为这与SACC的特殊生物性相关——即使发生复发和远处转移，仍可长期带瘤生存所致。

本研究中S+R组的患者手术切缘阳性者9例均接受术后放疗，其放疗剂量平均为 67.9 Gy，中位随访 19 个月，无局部区域复发，结果显示观察组复发率、转移率均明显低于对照组(P< 0.05)。较单纯手术相比，SACC患者行手术加放疗可以获得很好的局控率，这与Garden等[10～12]的研究结果相一致。已有研究表明高能 X 线可引起SACC p65 信号传导通路开放，联合根治性手术仍有清除阳性切缘残留肿瘤的效果[13，14]。另外，放射治疗还可以减少由于解剖部位带来的限制，杀灭已经侵犯到肿瘤外部或者沿神经、血管扩散的肿瘤细胞，同时还可以对淋巴引流的区域开展治疗。尽管我们有充分的理由认为晚期SACC进行放射治疗是有意义的，但其外照射放疗范围较大，治疗周期较长，治疗次数多且易于放射性食管炎、放射性骨髓炎和涎腺功能丧失等并发症，特别是体质不佳的晚期肿瘤患者放射治疗尤其受到限制。所以临床上部分晚期肿瘤患者及其家属认为放射治疗降低其生活质量。近年来随着放射治疗的深入开展，三维适形和调强放疗作为新技术在临床上开始使用，可以在不减少靶区放射剂量的同时减少健侧腮腺、颞颌关节以及咀嚼肌肉等正常组织的放射剂量，使得患者出现的并发症降低，为此我们与肿瘤放疗科加强协作和沟通，提倡综合序列治疗，提高SACC患者的生存质量。

另外，对患者临床资料从性别、年龄、病理类型、治疗模式、手术切缘阳性等方面进行了单因素的分析，研究发现年龄和性别对患者局部控制率没有影响。SACC对于神经和血管的侵袭较常见，因此对于大涎腺恶性肿瘤患者具有术后放疗指征的患者应积极的采取以放射治疗为主的综合治疗方案，提高患者局部控制率。之前多数文献报道[15，16]，临床分期是影响SACC预后的主要因素，本文研究对象均为晚期患者，故在此不特别讨论。另外，单纯放射治疗的适应症多为病变不能手术切除的患者，本身伴全身转移等高危因素[17～19]，因此对于单纯放疗治疗的SACC患者排出在本研究之外不做统计学分析。

根治性手术加常规术后放疗可以提高肿瘤局部控制率，临床工作强调放疗治疗对于SACC特别是术后边缘阳性患者的重要性，推广根治性手术加常规术后放疗的治疗方案。

[1] Moskaluk CA.Adenoid cystic carcinoma：clinical and molecular features[J].Head Neck Pathol，2013，7：17-22.

[2] Wang X，Meng L，Hou T，et al.Tumours of the salivary glands in northeastern China：a retrospective study of 2508 patients[J].BritishJournalofOralandMaxillofacialSurgery，2015，53(2)：132-137.

[3] Wysocki PT，Izumchenko E，Meir J，et al.Adenoid cystic carcinoma：emerging role of translocations and gene fusions：[J].Oncotarget，2016，7(40)：66239-66254.

[4] Gao M，Hao Y，Huang MX，et al.Clinicopathological study of distant metastases of salivary adenoid cystic carcinoma[J].International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery，2013，42(8)：923-928.

[5] 刘睿.腹腔镜经腹会阴联合切除术与传统开腹手术治疗低位直肠癌的疗效比较[J].实用医院临床杂志，2017，14(6)：123-125.

[6] Chau NG，Hotte SJ，Chen EX，et al.A phase II study of sunitinib in recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma(ACC)of the salivary glands：current progress and challenges in evaluating molecularly targeted agents in ACC[J].Ann Oncol，2012，23(6)：1562-1570.

[7] 黄育萌，王颖，李勇，等.不同放疗剂量对人唾液腺腺样囊性癌细胞生物学行为的影响[J].上海口腔医学，2016，25(4)：403-408.

[8] Triantafillidou K，Dimitrakopoulos J，Iordanidis F，et al.Management of adenoid cystic carcinoma of minor salivary glands [J].J Oral Maxillofac Surg，2006，64(7)：1114-1120.

[9] Balamucki CJ，Amdur RJ，Werning JW，et al.Adenoid cystic carcinoma of the head and neck [J].Am J Otolaryngol，2012，33(5)：510-508.

[10]Tanvetyanon T，Fisher K，Caudell J，et al.Adjuvant chemoradiotherapy versus with radiotherapy alone for locally advanced salivary gland carcinoma among older patients[J].Head & Neck，2015，38(6)：863-870.

[11]乐飞，罗文政，唐亿华.手术联合放疗治疗腮腺腺样囊性癌的疗效观察[J].中国医学创新，2013，10(35)：15-17.

[12]Gurney TA，Eisele DW，Weinberg V.Adenoid cystic carcinoma of the major salivary gland treated with surgery and radiation [J].Laryngoscope，2005，115(7)：1278-1282.

[13]Zeidan Y H，Shultz D B，Murphy J D，et al.Long-term outcomes of surgery followed by radiation therapy for minor salivary gland carcinomas[J].Laryngoscope，2013，123(11)：2675-2680.

[14]葛明华，王佳峰，夏庆民，等.涎腺腺样囊性癌76例预后因素分析[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，47(3)：202-206.

[15]Shultz DB，Zeidan YH，Murphy JD，et al.Radiotherapy for adenoid cystic carcinomas of the head and neck：clinical outcomes and patterns of failure[J].Journal of Radiation Oncology，2014，3(1)：49-56.

[16]侯帅，张辰宇，陶冶，等.294例老年人腺样囊性癌的统计学分析[J].中华老年口腔医学杂志，2016，14(2)：96-98.

[17]Zeidan YH，Shultz DB，Murphy JD，et al.Long-term outcomes of surgery followed by radiation therapy for minor salivary gland carcinomas [J].Laryngoscope，2013，123(11)：2675-2680.

[18]Mao MH，Zhang JG，Zheng L，et al.The incidence of radioepidermitis and the dose-response relationship in parotid gland cancer patients treated with125I seed brachytherapy[J].Strahlentherapie Und Onkologie，2015，191(1)：26-33.

[19]姚秀，顾玲，刘颖，等.125I放射粒子植入治疗颌面部性恶性肿瘤43例疗效分析[J].实用口腔医学杂志，2016，32(2)：220-224.