醛固酮在高血压并发心律失常患者中的研究进展

张秀菊, 邓　敏, 王大新

(1. 大连医科大学, 辽宁 大连, 116000; 2. 江苏省苏北人民医院 心血管内科, 江苏 扬州, 225001)

高血压导致的心脑血管病已经成为中国人死亡的首位病因[1]。2012年国民营养与慢性病状况调查报告[2]显示，中国18岁以上居民高血压患病率为25.2%, 城市居民高血压患病率为26.8%, 农村为23.5%。中国心律失常患者约占0.9%, 患者人数超过1 000多万。随着中国社会老龄化的加剧，心律失常发病率也相应增高，约占心血管疾病的20%。研究发现，醛固酮作为传统的盐皮质激素，不仅参与高血压患者心肌肥厚的发生，还能促使患者发生心律失常。

有研究[3]发现原发性高血压患者的醛固酮水平较正常人升高，随着血压升高，血浆醛固酮水平也显著升高，而且醛固酮可能参与高血压左心室舒张功能不全的病理过程。高血压病左室肥厚患者发生心律失常的概率会明显增高，室性早搏、房性早搏、房性心动过速发生率均明显增高，少部分合并恶性心律失常。大量临床研究证明醛固酮对人体心血管系统存在较多的副作用以及毒性反应，并对心律失常有一定的预测价值。

1　 醛固酮可促进高血压患者心肌肥厚的　发生

心肌肥厚是心脏对急、慢性血流动力学超负荷和非血流动力学因素的一种基本的适应性反应，是高血压的一种常见并发症。心肌肥厚的发生过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，而RAS是人体内重要的体液调节系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳定、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。研究[4]发现，心血管局部组织也能够合成和分泌醛固酮，其受体还广泛存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞及成纤维细胞中。醛固酮和心肌细胞上的受体结合后，进入细胞核与DNA结合影响其转录活性，改变了信使核糖核酸生成速度，从而影响细胞因子的表达，进一步加速心肌重构的进程[5]。

2　醛固酮参与心律失常的发生

心肌细胞的电稳定有赖于交感神经、迷走神经及体液调节之间的平衡，自主神经紊乱就会使心肌细胞电生理发生紊乱而引发恶性心律失常事件。高血压病患者心室压力负荷增加、神经内分泌系统改变、心肌缺血，导致心肌各处复极不同步，激活隐匿起搏点，心肌自律性增高，容易出现心律失常。动物实验和体外实验已经证明当醛固酮水平过高时心肌细胞重构[6 -7]。特别重要地是，细胞重塑已被证明是心律失常发展的主要潜在机制[8]。

原发性醛固酮患者较年龄、性别、高血压水平及其病程等相仿的原发性高血压患者具有严重的靶器官损害和高心血管事件的风险，提示血压以外的因素可能参与疾病进程[9]。血清醛固酮水平是原发性醛固酮患者缺血性心血管事件的独立危险因素[10]。对于房颤患者，其血浆醛固酮浓度升高，左房内径扩大，应用醛固酮受体拮抗剂阻断血浆醛固酮对心脏的作用，从受体水平以及激素水平对抗心房肌的纤维化发生，抑制及改善心房电重构及结构重构，进一步预防心房颤动复发[11]。依普利酮(醛固酮拮抗剂之一)还可以延长房颤导管消融术后窦性心律的维持时间、预防收缩性心衰患者房颤和房扑的发生[12]。

3　醛固酮致心律失常的机制

醛固酮引起心律失常的机制还不明确，可能与醛固酮的生长因子作用、QT间期延长、心率变异性(HRV)、低血钾、心肌纤维化、Cx43蛋白表达等有关。

3.1　醛固酮的促生长作用促进心肌结构的改变

研究[13]发现，除了传统的电解质紊乱、水钠潴留，醛固酮还具有生长因子的功能，醛固酮的促生长作用可刺激成纤维细胞的增殖，促进纤维蛋白的合成，并且使胶原代谢调节紊乱，胶原合成增加，降解减少，细胞外基质沉积，引起心房、心室及大血管的组织构型改变[14-15]。此外，它可能参与了动脉粥样硬化、内皮功能障碍与心室重构的病理生理过程[16]。

3.2　醛固酮通过引起QT间期延长从而导致 室性心律失常

QT间期是指QRS波群起点至T波终点的时间间隔，即心室除极开始至心室复极结束时间，也称心室的电收缩时间。QT间期延长可致室性心律失常，致死率高[17]。对于长期醛固酮微泵渗透的大鼠，尽管血压正常，但出现了左心室肥厚、QT间期延长、室性早搏和非持续性室性心动过速，表明慢性醛固酮增多可引起心肌结构和电重构从而增加恶性室性心律失常的风险[18]。Lv Y等[19]也发现，对心衰患者，盐皮质激素受体拮抗剂可以减少室性早搏、QT间期延长、室性心动过速和心室颤动的数量[20-21], 在高血压患者中可能也适用[22]。

醛固酮可作用于离子通道，通过抑制钠-钾泵的功能，上调钙通道，促进钠-氢交换及钠离子、钙离子内流增加，从而使心肌动作电位时间延长，延缓复极，延长QT间期，起到致心律失常的作用。Lv Y等[23]将豚鼠的心室肌细胞体外培养，发现醛固酮通过抑制KCNQ1和KCNE1 IK的表达，下调IKs, 从而延缓心室复极化。在人类KCNE3钾通道辅助亚基基因突变与危及生命的室性心律失常相关, KCNE3缺失也引起醛固酮依赖性心室复极延迟和醛固酮依赖易感性缺血后心律失常[24]。程冕等[25]将离体心肌细胞随机分为对照组和醛固酮组，发现醛固酮组动作电位时程较对照组显著延长，醛固酮组Ica-L电流密度峰值较对照组显著增大。说明醛固酮还可能通过增加L型Ca2+通道的电流密度，延长心肌细胞动作电位，参与醛固酮的致心律失常作用。

3.3　醛固酮可降低心率变异性

HRV是指逐次心动周期之间的时间变异数，反映的是机体自主神经系统对内外环境刺激整体的调节程度，可用于评价自主神经的平衡状况，亦可作为预测心血管疾病恶化的重要指标。Boer-martins L等[26]研究发现醛固酮在顽固性高血压患者中与交感活性呈正相关，通过增加迷走神经兴奋性, HRV明显增加[27]。

机体醛固酮水平上升的同时可导致水钠潴留，血管随之发生收缩，去甲肾上腺素活性增加，心肌细胞的钾、镁等电解质平衡受到破坏，心肌间质出现增生，进而心脏组织的发展呈现不均一性，兴奋性传导发生异常，发生折返性的心律失常概率增加[28]。醛固酮能够对迷走神经的调节通路进行抑制，增加交感活性，压力感受器所介导的调节心率功能受影响，故而心律失常发生率增加。螺内酯作为一种醛固酮受体的拮抗剂，其化学结构与醛固酮相似，能够竞争性地与醛固酮受体结合，从而抑制醛固酮-受体复合物形成，使得醛固酮作用受抑[29]，螺内酯还可以影响细胞内的钾、镁等离子浓度，降低儿茶酚胺的浓度，维持心电活动的稳定，发生室性心律失常的概率降低，改善患者的心率可变性[30]。

李洁芳等[31]通过对113例急性心肌梗死患者心率变异性以及恶性心血管事件，尤其是室性心律失常及猝死的风险进行研究发现，急性心肌梗死患者心率变异性与恶性心律失常发生有着密切联系，心率变异性降低可提示交感神经兴奋程度高，恶性心律失常及猝死的风险较高。Martin R. Grubler等[32]收集了477例高血压患者，用线性回归分析调整年龄、性别、体质量指数、血压和当前治疗药物，发现醛固酮/肾素比值明显与QTc间期以及24 h心率变异性有关。

3.4　低血钾直接影响心肌细胞膜多种复极化 电流

低血钾可直接影响心肌细胞膜多种复极化电流，降低心肌细胞膜电位复极储备，如果同时给予钾通道阻断剂，进一步延缓动作电位复极和细胞膜超极化，可能引起早期后除极和触发激动，诱发尖端扭转型室性心动过速(简称室速)、多形性室速及心室颤动(简称室颤)。实验研究和计算机仿真研究[33-35]还发现，单纯减小复极储备并不足以引起心律失常，细胞外低钾可抑制细胞膜Na+-K+泵，引起细胞内Na和Ca稳态的改变是参与心律失常发生的重要因素。

3.5　醛固酮促进胶原蛋白合成，引起心肌重构

醛固酮可直接进入心肌成纤维细胞，与细胞质内盐皮质激素受体结合，使心肌成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达增加，引起Ⅰ、Ⅲ型胶原聚集，促进胶原蛋白合成。醛固酮还可上调血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂1型(AT1)的密度，促进局部血管紧张素及内皮素受体的表达，强化内皮素介导的心肌纤维化效应[36]。醛固酮受体拮抗剂能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达，缓解高血压引起的心肌纤维化，改善心室重构[37]。研究[38]显示，依普利酮通过抑制 TGF-β1表达，可抑制AMI大鼠的心肌纤维化; 依普利酮通过促进心肌组织中的骨形态发生蛋白7、Smad2表达，可抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化，并可以改善高血压引起的心肌重构。

3.6　醛固酮影响Cx43 蛋白的分布及表达

Cx43是心脏心室肌细胞表达最丰富的连接蛋白，是主要的细胞内电流传导体，其表达和分布异常可以导致细胞间传导减慢和电传导耦联能力下降，从而引起多种折返性心律失常[39]。有研究[40]表明，诱导敲除成年小鼠心脏中的Cx43, 可以导致心室传导减慢甚至突然死亡，刺激迷走神经可以通过调节Cx43而抑制致死性心律失常的发生率，进而增加心肌梗死小鼠的存活率。李夏薇等[41]研究发现，醛固酮水平升高可导致Cx43的重新分布及表达减少, Cx43表达水平的降低可促进心律失常的发生。

4　展　望

在心律失常的发生中，心率变异性、QT间期是重要的参数。QT间期和24 h-HRV与血浆醛固酮水平显著相关，这可能与自主神经失调和心律失常有关[42-43]。对HRV和QT间期进行分析可以为心血管疾病患者提供交感和副交感神经平衡性状况和心律失常事件发生的危险信息[44-45]。心率变异性分析方法主要包括时域分析、频域分析、频谱分析、几何分析和非线性分析，另外压力反射敏感性，心率紊乱度以及平均心率的标准差也可以作为心率变异性的分析方法。但目前临床上较常用的是时域分析法，研究[46]表明其正常参数值随年龄的增长而降低，并且与性别相关。