脑小血管病患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平的变化及意义

李 静，王 博，窦志杰

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

随着影像学技术的快速发展，近年来脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)逐渐受到重视。CSVD是指由于各种原因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[1]，但发病机制尚不明确，可能与小动脉硬化及由之引起的缺血有关[2-3]，而脑动脉硬化的发生与凝血机制及纤溶系统密切相关[4]。本研究旨在探讨CSVD及其不同亚型患者纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体水平的变化及意义，以期为CSVD的防控与诊治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及标准 承德医学院附属医院神经内科2016年12月-2017年5月住院CSVD患者134例，其中男77例、女57例，年龄40岁～87岁，平均（62.96±9.95）岁。经头颅磁共振平扫（MRI）确诊，其中腔隙性梗死（LI）40例、脑白质病变（WML）44例、LI合并WML 50例。诊断参照CSVD的影像学诊断标准[2]，且均经头颅动脉磁共振成像（MRA）排除颅内(外)大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞：LI，直径3mm～l5mm的MRI T2高信号病灶；WML，脑室周围或皮质下脑白质斑点或斑片状改变，MRI T1呈等或低信号，T2或T2-FLAIR序列上呈高信号病灶。排除标准：采血前1周服用影响凝血及纤溶的药物；各种有明确病因的白质改变；除外脑出血、肺血栓栓塞症、肿瘤及严重心、肝疾病等。对照组75例，其中男38例、女37例，年龄37岁～74岁，平均（58.95±8.93）岁，对照组受试者无神经系统缺损症状及体征，MRI检查无异常改变。

1.2 指标检查 所有研究对象均于治疗前(对照组体检时）清晨静息空腹时采集肘静脉血后分离血浆，采用双抗体夹心法测定D-二聚体含量，采用法国STAGO公司产STA-COMPACT型全自动血凝仪测定FIB含量。

1.3 统计分析 应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用卡方检验；危险因素分析采用多因素Logistic回归分析，计算95%可信区间(CI)和OR值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CSVD组与对照组年龄、血压、FIB和D-二聚体水平比较 CSVD组年龄、高血压比例、FIB水平、D-二聚体水平均明显高于对照组，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1：

表1 CSVD组与对照组年龄、血压、FIB和D-二聚体水平比较

2.2 CSVD各亚组与对照组年龄、血压、FIB和D-二聚体水平比较 LI组、WML组、LI合并WML组高血压比例、FIB水平、D-二聚体水平均明显高于对照组（P＜0.05），但各亚型间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；LI合并WML组年龄明显高于对照组、LI组和WML组（P＜0.05）。见表2：

表2 CSVD各亚组与对照组年龄、血压、FIB和D-二聚体水平比较

2.3 CSVD危险因素分析 Logistic回归分析结果显示，在校正混杂因素后，FIB、D-二聚体为CSVD的危险因素(P＜0.05)。FIB、D-二聚体每升高1个单位，发生CSVD的风险分别升高0.964、5.468倍。见表3：

表3 CSVD危险因素分析（Logistic回归分析结果）

2.4 CSVD各亚型危险因素分析 Logistic回归分析结果显示，D-二聚体为LI、WML、LI合并WML的危险因素，FIB为LI、LI合并WML的危险因素（P＜0.05）。见表4：

表4 CSVD各亚型危险因素分析（Logistic回归分析结果）

3 讨论

尽管目前CSVD具体的发病机制尚无定论，但低灌注致缺血损伤被认为与CSVD的发生密切相关。高血压或血管炎症等因素引起慢性、进行性的局部甚至是弥漫性亚临床缺血，此阶段没有临床症状，MRI显示为WML；当脑的小血管病进一步发展破坏血脑屏障，造成局部炎性反应，导致严重的局部缺血，MRI显示出LI[1]。CSVD早期仅影像学可发现病灶，临床症状轻微甚至无症状，发现时往往已进展为严重认知功能障碍甚至痴呆[5]。文献报道，在所有痴呆中45%由CSVD导致[6]。因此，探索与CSVD进展密切相关的生物标志物对CSVD的早期诊治及痴呆的防治具有重要意义。

FIB是肝细胞合成的具有凝血功能的蛋白质，在凝血酶的作用下生成纤维蛋白单体，后者在凝血因子Ⅻ及钙离子的共同参与下转化成相互交织的纤维蛋白细丝，在血栓形成过程中起关键作用。Kimura等[7]的研究提示，缺血介导炎症反应引起的内皮细胞损伤是CSVD发生的机制之一；FIB作为血浆黏度的决定因素，其水平升高可导致高凝状态，严重影响微循环的血流动力学，与LI的发生存在密切关系[8]；Wiseman等[9]进行的一项Meta分析结果显示，LI慢性期患者血浆FIB显著高于正常对照组。本研究结果亦证实，CSVD及其各亚型患者FIB水平明显高于对照组，且FIB是CSVD、LI、LI合并WML的危险因素，说明FIB与CSVD的发生发展有关，提示临床可通过降低FIB水平预防或延缓CSVD病情的进展；且本研究结果未发现FIB是VML的危险因素，与其他文献报道一致[10]。

D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，主要反映纤维蛋白溶解功能，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标志物，其血浆水平升高对诊断血栓性疾病断具有重要意义。本研究结果显示，CSVD及其各亚型患者D-二聚体水平明显高于对照组，并且D-二聚体是CSVD、LI、VML、LI合并VML的危险因素，提示D-二聚体亦与CSVD及其各亚型的发生发展关系密切。

综上所述，FIB、D-二聚体作为CSVD的危险因素，参与了CSVD的发生发展过程。尽管目前关于CSVD生物标志物的研究很多，但由于研究的异质性，很难得出统一和肯定的结论，CSVD及其各亚型的生物标志物仍需联合多中心、大样本研究进一步证实。

【参考文献】

[1]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑小血管病诊治共识[J].中华神经科杂志，2015，48(10)：838-844.

[2]Smith EE,Schneider JA,Wardlaw JM,et al.Cerebral microinfarcts:the invisible lesions[J]. Lancet Neurol,2012,11(3):272-282.

[3]张东平，张波，胡长林.脑小血管病及其亚型与颈动脉粥样硬化的相关性[J].中国动脉硬化杂志，2008，16(6)：487-491.

[4]郝绍江，侯玉立，张俊玲，等.动脉硬化与凝血机制关系的研究进展[J].中国医疗前沿，2010，5(21)：19-20.

[5]杨靖，王扬扬，许予明，等.脑小血管病的生物标志物研究进展[J].中华神经医学杂志，2015，14(4)：537-539.

[6]Gorelick PB,Scute fi A,Black SE,et a1.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J].Stroke,2011,42(9):2672-2713.

[7]Kimura A,Sakurai T,Yamada M, et al. Anti-endothelial cell antibodies in patients with cerebral small vessel disease[J].Curr Neurovasc Res,2012,9(4):296-301.

[8]翟国杰，邵国富，黄平，等.脑梗死患者血浆纤维蛋白原与颈动脉内-中膜层厚度和梗死面积的关系[J].神经疾病与精神卫生，2008，（86）：436-437.

[9]Wiseman S,Marlborough F,Doubal F,et a1.Blood markers of coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke versus non-lacunar stroke and non-stroke: systematic review and meta-analysis[J].Cerebrovasc Dis,2014,37(1):64-75.

[10]Martí-Fàbregas J,Valencia C,Pujol J,et al.Fibrinogen and the amount of leukoaraiosis in patients with symptomatic small vessel disease[J].Eur Neurol,2002,48(4):185-190.