抗血管生成治疗在晚期NSCLC的应用与进展*

韩 睿 综述，何 勇 审校

(陆军军医大学大坪医院野战外科研究所呼吸内科，重庆 400042)

肺癌是全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]，小分子靶向药物和免疫治疗药物的出现极大地改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者的疗效[2-3]，但对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，作为有限治疗选择的含铂双药化疗疗效有限[4]。因此，如何改善化疗的疗效也成为备受关注的问题。抗肿瘤新生血管治疗因其使肿瘤血管退化、抑制肿瘤新生血管生成进而抑制肿瘤生长，因此成为除靶向治疗、免疫治疗外晚期NSCLC患者治疗方法的焦点研究方向。目前抗血管生成治疗药物已被广泛应用于晚期NSCLC患者的一线、二线治疗。同时，它还可与靶向药物、免疫治疗药物发挥协同作用。因此进一步认识抗血管生成治疗与化疗的联合用药策略及新型抗血管生成药物的进展显得尤为必要。

1 一线贝伐珠单抗联合化疗显著改善晚期非鳞NSCLC患者疗效

对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者来讲，含铂双药化疗仍是主要治疗方案，但在疗效方面难以突破中位总生存期(overall survival,OS)7～10个月的治疗瓶颈[5-6]。如何提高驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的治疗效果是亟待解决的临床问题。SANDLER等[7]研究发现采用贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂化疗的患者在总缓解率(overall response rate，ORR)和无进展生存时间(progression-free survival,PFS)均明显优于单用紫杉醇/卡铂化疗患者。其中，对腺癌亚组分析发现，该亚组中位OS更是达到14.2个月。该研究充分说明一线化疗联用贝伐珠单抗可显著改善晚期非鳞NSCLC患者的治疗效果。该研究也奠定了全球首个抗血管生成药物贝伐珠单抗在一线晚期非鳞NSCLC治疗应用的地位，开启了抗血管生成治疗时代。随后RECK等[8]和CRIN等[9]的研究均进一步证实贝伐珠单抗联合含铂双药化疗在一线治疗可为晚期非鳞NSCLC患者带来OS、PFS、疾病进展时间(time to progression,TTP)的获益。

ZHOU等[10]的研究是关注贝伐珠单抗在中国人群疗效验证的重要研究。结果显示，在中国人群中，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长患者PFS及OS，PFS提高2.7个月(6.5个月vs. 9.2个月)、OS提高6.6个月(17.7个月vs. 24.3个月),ORR从26%提高到54%。研究表明，一线贝伐珠单抗联合含铂双药化疗的确显著改善化疗的效果。因此，基于多个全球临床研究结果，一线使用贝伐珠单抗联合含铂双药化疗治疗晚期非鳞NSCLC疗效显著，尤其是EGFR野生型晚期非鳞NSCLC的患者能从中显著获益。

RECK等[8]和CRIN等[9]牵头开展的全球临床研究发现亚裔晚期非鳞NSCLC患者使用贝伐珠单抗比欧美人群更能获益。从OS来看，上述研究中全球人群的OS为12～15个月，而亚裔人群的OS可以达到18～28个月。其中RECK等[12]的另一研究结果显示：亚裔人群OS为28.2个月，全球人群仅为13.6个月；BARLESI等[13]和DANSIN等[14]研究结果提示：亚裔人群OS为18.9个月，全球人群仅为14.6个月。而在中国人群中研究结果显示：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇化疗显著延长ⅢB/Ⅳ期非鳞癌NSCLC患者的PFS及OS，且死亡风险下降了32%，ORR显著提高到54%[10]。以上多个临床研究均提示亚裔人群联用贝伐珠单抗更能获得长期的生存获益。

2 化疗进展后二线使用抗血管生成治疗亦有效

ADJEI等[15]研究结果显示使用贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗一线化疗进展的晚期NSCLC患者疗效显著，联合用药组患者中位PFS达到4个月。除贝伐珠单抗外，一些新型的抗血管生成药物也在二线治疗中进行了探索性的研究。GARON等[16]研究结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛治疗一线进展晚期NSCLC患者在OS和PFS方面均优于单用多西他赛，PFS和OS均延长了1.5个月左右(P<0.05)。进一步的亚组分析发现，晚期非鳞NSCLC患者获益更大。HANNA等[17]的另一个临床研究显示尼达尼布在晚期NSCLC患者一线化疗失败后的二线治疗中效果显著，PFS有所提高(4.4个月vs. 3.6个月，P<0.05)，但两组OS没有明显差异(12.0个月vs. 12.7个月，P=0.894 0)，初步证实尼达尼布在晚期NSCLC患者二线治疗中的疗效，因此欧盟批准尼达尼布联合多西他赛用于进展期或转移性肺腺癌的二线治疗。

综上，抗血管生成治疗联合含铂双药化疗不仅在一线使用疗效较好，而且在一线化疗失败的晚期非鳞NSCLC患者的二线治疗中同样取得了疗效的改善。

3 抗血管生成药物维持治疗有助于改善晚期NSCLC患者的预后

通过全球多个临床研究数据的进一步分析后发现接受贝伐珠单抗联合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者，他们接受第5周期一线治疗或首周期维持治疗患者的比例显著高于未联用贝伐珠单抗的患者。而继续使用贝伐珠单抗维持化疗的患者较未使用患者有更长PFS、OS及TTP[7,12-14,18]。正如KOSTY等[19]的临床研究结论：使用贝伐珠单抗维持治疗可进一步降低患者的死亡风险，且维持治疗时间越久，死亡风险降低越显著。同样ZHOU等[10]的研究中贝伐珠单抗联合化疗组中有70%的患者接受了后线治疗，在一定程度说明贝伐珠单抗可改善患者生存质量和一般身体状况。ROSELL等[20]的临床研究亦得到类似结论。因此，晚期NSCLC患者在一线化疗完成后，继续使用贝伐珠单抗维持治疗，可使患者有更长时间获益，改善生活质量。

4 抗血管生成治疗在晚期NSCLC应用中的新方向

4.1抗血管生成药物与靶向治疗药物或免疫治疗药物的联用 贝伐珠单抗与化疗联合使用已取得显著疗效。而近期研究发现贝伐珠单抗与其他新的可行的联合用药策略。既往研究表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药和血管内皮生长因子(VEGF)高水平表达相关[20]。抗血管生成药物贝伐珠单抗同时也是VEGF抑制剂，SETO等[21]研究发现贝伐珠单抗联合EGFR-TKI厄洛替尼治疗EGFR敏感突变患者，可使PFS从9.7个月显著上升到16.0个月。ROSELL等[22]的临床研究发现，对一代EGFR-TKI原发耐药的T790m阳性肺癌患者，贝伐珠单抗联合厄洛替尼中位PFS达到16个月，12个月PFS率为72.4%。这些结果都提示贝伐珠单抗对EGFR-TKI有增效甚至克服耐药的作用。目前正在开展的多个Ⅲ期临床研究将进一步验证贝伐珠单抗或雷莫芦单抗与厄洛替尼联合的疗效，结果值得期待[21]。

另一方面，基础研究表明：VEGF升高可影响T淋巴细胞功能、抑制肿瘤微环境的免疫细胞和基质细胞，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境[23]。而抗肿瘤血管生成药物对VEGF的抑制作用使其与免疫治疗药物可能具有协同作用。因此有相关临床研究对雷莫芦单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在后线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性进行了观察。其初步的实验数据提示80%患者出现了肿瘤退缩。另外，阿特朱单抗与贝伐珠单抗联合治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究也在进行，该研究有望证实抗血管生成治疗与免疫检查点抑制剂的联合治疗前景。

4.2抗血管生成药物的开发 随着抗血管生成治疗研究的深入，更多的新型抗血管靶向药物的开发也如火如荼。索拉非尼作为一种多靶点抑制剂，主要抑制靶点是血管内皮生长因子受体2/3及血小板衍生生长因子受体-β。PAZARES等[24]的临床研究评分别评估了索拉非尼在一线和二线联合化疗治疗晚期非鳞NSCLC的疗效，结果提示索拉非尼联合化疗不论一线或二线治疗均可显著改善患者的PFS。血管内皮生长因子受体2靶点抑制剂阿帕替尼被证实治疗二线化疗失败的晚期非鳞NSCLC患者，可使其中位PFS延长2.8个月[25]。除此之外，使用血管内皮生长因子受体2/3和血小板衍生生长因子受体-β靶点抑制剂安洛替尼治疗二线化疗失败的晚期非鳞NSCLC患者，可使其延长3.6个月的PFS[26]。针对血管内皮生长因子受体1-3的呋喹替尼的临床研究也正在进行。相信随着抗血管生成靶向药物的发展，将有更多、更有效、更安全的抗血管生成药物与化疗、靶向治疗以及免疫治疗等发挥更好地协同抗肿瘤效应。

综上所述，抗血管生成治疗联合化疗已成为中国晚期NSCLC患者的一线治疗新标准，尤其对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，他们可能更适合联用抗血管生成治疗。目前靶向血管生成治疗不仅可以和化疗药物联合应用，和靶向药物、免疫检查点抑制剂的联合也能产生协同作用，增强疗效。新型抗血管生成药物的进一步开发将使抗血管生成治疗在肺癌治疗中发挥越来越重要的作用。

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