不同溶媒配制鹿瓜多肽注射液的稳定性研究

曾 菲，张 成，杨雅莉，李 红，刘小萍，康传哲

鹿瓜多肽注射液为中药复方制剂，为分离提取自鹿科动物梅花鹿的骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子中的有效成分而制成的灭菌水溶液。临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、各种类型骨折、创伤修复及腰腿疼痛等，并且多以静脉滴注的形式应用。大量研究证实，中药注射剂与溶媒配制后不溶性微粒增加是造成静脉输液不良反应的重要因素[1-3]。虽然鹿瓜多肽注射液在临床应用广泛，且疗效较好，但近年来屡屡出现有关其输液不良反应的报道[4-7]。相关报道分别从给药剂量、药物成分、患者个体差异、输液速度等反面进行了分析研究，但未见其与不同溶媒配制后的pH值及不溶性微粒方面的研究报道。本研究拟通过鹿瓜多肽注射液与临床常用的4种不同溶媒配制后外观、pH值和不溶性微粒等稳定性的观察，优选最佳配制溶媒，为临床安全用药提供依据，减少不良反应的发生。

1 仪器与试药

1.1 仪器 MP512精密型pH计（上海三信仪表厂）；GWJ-5智能微粒检测仪（天津市天大天发科技有限公司）；SW-CJ-2FD型水平层流洁净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；HYC-360医用冷藏箱（青岛海尔特种电器有限公司）。

1.2 试药 鹿瓜多肽注射液（规格：8 mg/4 ml，哈尔滨誉衡药业股份有限公司，批号：2013102901）；0.9%氯化钠注射液（批号：A17020102-1）、葡萄糖氯化钠注射液（批号：A17010802-2）、5%葡萄糖注射液（批号：A17011705-1）、10%葡萄糖注射液（批号：A16112304-1），均由四川科伦药业股份有限公司生产。

2 方法与结果

2.1 溶液的配制 在医院静脉用药调配中心百级水平层流操作台洁净条件下，按照无菌操作规程，由经验丰富的专业配液药师进行溶液配制。根据鹿瓜多肽注射液说明书规定的用量，并结合临床常规用量，取鹿瓜多肽注射液2支（16 mg），用适量灭菌注射用水充分溶解。然后加入到250ml 0.9%氯化钠注射液、250ml葡萄糖氯化钠注射液、250 ml 5%葡萄糖注射液和250ml 10%葡萄糖注射液中摇匀，室温条件下避光密封保存备用。

2.2 溶液外观观察 上述配制的各溶液分别于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取样， 在黑色和白色背景下目视检查溶液外观并记录。

2.3 pH值测定 参照2015版《中国药典 》四部[8]pH 值测定的操作规则，分别于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h，取样测定上述配制的各溶液pH值并记录。

2.4 微粒测定 参照2015版《中国药典 》四部不溶性微粒规定的光阻法操作规则和结果判定标准，分别于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取样， 测定上述配制的各溶液中≥10μm和≥25μm的微粒数并记录。

3 结果

3.1 配制后不同时间外观变化 本实验在溶液配制前，先对各溶媒的外观、pH值和不溶性微粒情况进行了测定，结果见表1。鹿瓜多肽与4种溶媒配制后，室温条件下避光密封放置6 h内，溶液均为黄色澄明溶液，均未出现浑浊、沉淀现象及溶液颜色的明显改变。

3.2 配制后不同时间pH值变化 鹿瓜多肽与4种溶媒配制后，室温条件下放置6 h，pH值基本无显著变化，且均在静脉输液质量要求的正常范围内（表 2）。

3.3 配制后不同时间不溶性微粒变化 鹿瓜多肽与4种溶媒配制后，不溶性微粒均随着配制时间的延长而增多，不溶性微粒增多的溶媒依次为10%葡萄糖注射液>5%葡萄糖注射液>葡萄糖氯化钠注射液>0.9%氯化钠注射液，4 h后≥10μm不溶性微粒数均超过2015年版《中国药典》规定的限度。其中与10%葡萄糖注射液配制1 h后≥10μm不溶性微粒数就已超过2015年版《中国药典》规定的限度，4 h后≥25μm不溶性微粒数也超过2015年版《中国药典》规定的限度，见表3。

4 讨论

静脉输液配制过程中，很多因素都可能造成不溶性微粒的产生，如配制环境的洁净程度、无菌操作技术、配制专业人员等[9-10]。本研究对配制的洁净环境和配制专业人员进行了条件控制，本实验中的药物配制溶液的配制均是在静脉用药调配中心的万级洁净区局部百级环境条件下进行，且所有溶液的配制均由同一名经验丰富的专业药师按照无菌操作规程进行配制，最大限度的避免以上因素对本实验的干扰，保证了实验结果的真实准确。

表1 各溶媒配制前外观、pH值和不溶性微粒测定结果(n=3）

表2 鹿瓜多肽注射液与4种溶媒配制后不同时间pH值变化（n=3）

本研究观察时间是综合静脉用药调配中心输液配制所需时间和患者用药时间而设置的范围。由于我国目前绝大部分医院尤其是三级医院均采用静脉药物集中调配模式[11]，因此，是按照批次配制输液，每个批次配药时间约为1～1.5 h，临床上患者输液的速度一般控制在40～60滴/min，据此推算，250ml的输液输注时间约为2～2.5 h。再考虑成品输液的运送至临床科室的时间等其他一些因素的影响，因此，将本实验观察时间设置为6 h。

表3 鹿瓜多肽注射液与不同溶媒配制后不同时间不溶性微粒变化（n=3）

本研究结果显示，配制溶液的外观和pH值在6 h内基本没有变化，但不溶性微粒随着放置时间的增加而不断增多，且超过4 h后，≥10μm不溶性微粒数均超过了2015年版《中国药典》规定的限度，不符合质量稳定性的要求。因此，鹿瓜多肽注射液与溶媒配制后应在4 h内使用完毕。根据WS1-XG-002-2002-2005《鹿瓜多肽注射液质量标准》，鹿瓜多肽注射液的pH值为5.5～7.0，而10%葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5。因此，鹿瓜多肽注射液用10%葡萄糖注射液配制后，由于pH值改变而引起成份析出，使得不溶性微粒数大量增加，超出2015年版《中国药典》规定的限度，故不建议鹿瓜多肽注射液使用10%葡萄糖注射液进行配制。

鹿瓜多肽注射液与0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配制后4 h，不溶性微粒均符合中国药典的规定，再结合配制溶液外观和pH值两项指标综合分析，鹿瓜多肽注射液的最佳配制溶媒为0.9%氯化钠注射液，其次为葡萄糖氯化钠和5%葡萄糖注射液，且配制后的溶液应在4 h内使用完毕，不建议使用10%葡萄糖注射液配制。

[1] 朱小丽,马红芳,陈赫军,等.8种常用中药注射剂输液配伍稳定性考察[J]解放军药学杂志,2015,31(5):432-434.

[2] 时扣荣,王卓,陈伟成,等.3种常用中药注射剂配伍不同溶媒的稳定性考察[J].药学与临床研究,2017,21(1):17-20.

[3] 闫文理,杨胜全.中药注射剂不良反应的原因及其对策[J].现代中医药,2016,13(3):56-57.

[4] 周晓霞.鹿瓜多肽注射剂不良反应89例[J].临床合理用药杂志,2015,11(32):98-99.

[5] 徐焕春,赵先,乔逸,等.注射用鹿瓜多肽致过敏性休克患者1例[J].抗感染学杂志,2015,26(1):79-80.

[6] 徐凯,周福永.37例鹿瓜多肽不良反应的文献分析[J].海峡药学,2016,35(8):273-275.

[7] 张雷.注射用鹿瓜多肽静滴出现过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志,2013,20(12):1018-1019.

[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典四部[S].北京:中国医药科技出版社,2015.

[9] 穆殿平,金文敏,任晓文.配制环境及药物配伍对输液不溶性微粒的影响[J].天津药学杂志,2015,37(6):13-16.

[10] 罗宇,张晓霞,郑巧伟,等.静脉药物配制方法对产生微粒数量的影响[J].护理管理杂志,2016,16(9):649-651.

[11] 卢智.医院静脉用药集中调配模式的建设与管理实践研究[D].广州:南方医科大学,2013.