1例华法林与胺碘酮合用致INR异常升高的病例分析*

杨 雪，邓冬梅，马云琪，陈剑鸿

(陆军军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042)

华法林作为一线口服抗凝药主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，临床常用于房颤、心脏瓣膜置换术后、肺栓塞等的抗凝治疗[1]。而胺碘酮作为一种高效、安全性较高的抗心律失常药物，在临床上已广泛应用于各种心律失常的治疗，因此在临床应用中常见胺碘酮与华法林合用的案例。两药联用时，胺碘酮可增加华法林的浓度，延长凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)，增加出血风险[2-3]。本文通过1例华法林和胺碘酮联用INR升高的病例，分析华法林与胺碘酮相互作用机制，以期给临床药师在今后的相关药学监护工作中提供参考。

1 临床资料

患者，女，69岁，因“头晕、胸闷10年，再发伴气促10 d”于2016年12月3日入院。患者自诉10年前在家中做家务时出现头晕、胸闷，伴黑曚，数秒后出现晕厥，持续约半小时，自行清醒，无胸痛，无恶心、呕吐，无痉挛、抽搐，无大小便失禁，至当地医院就诊，诊断“高血压病”，予对症处理后好转出院。出院后患者头晕、胸闷症状反复，未予特殊处理。10 d前，患者静息状态下出现头晕、胸闷，伴气促明显，快步走后需休息2 min缓解，无胸痛，无黑曚晕厥，无咳嗽、咳痰，无发热、恶心、呕吐，无夜间阵发性呼吸困难。为进一步治疗收住心内科。自发病以来，患者精神、睡眠一般，食欲可，大小便正常，体质量未见明显变化。患者既往有阵发性房颤病史；2016年5月，患者行肺动脉血管CTA诊断“肺栓塞”，长期服用华法林抗凝治疗。体格检查：体温(T)37 ℃，P 92次/分，BP 123/70 mm Hg，神清，精神一般，查体合作，颈静脉无怒张，皮肤未见红疹，双肺呼吸音粗，未及干湿性啰音，心界无扩大，房颤心律，心率145次/分，心音强弱不等，未及其他明显杂音及摩擦音，腹部平软，无压痛及反跳痛，双下肢未见水肿。生化：血常规无异常，NT-proBNP 2 286 pg/mL，TNT-HS 0.019 ng/mL。肺动脉CTA：(1)左下肺动脉内前基底段动脉栓塞改变；(2)两下肺纤维条索病变；(3)双侧胸膜局部肥厚、钙化。心脏彩超：左房、右房增大，二尖瓣轻度反流，主动脉瓣轻度反流，三尖瓣中度反流，中度肺动脉高压，左室EF 57%。十二导联心电图：心律失常，阵发性房颤。临床诊断：(1)高血压病2级，极高危组;(2)心律失常，阵发性房颤;(3)肺栓塞。

患者入院后完善相关检查，嘱其低盐、低脂饮食。治疗上予华法林3.75 mg每日1次抗凝、呋塞米片20 mg每日1次利尿、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg每日1次减慢心率、阿托伐他汀20 mg每日1次稳定斑块、谷红注射液20 mL每日1次辅助治疗及其他对症治疗，INR目标2.0～3.0。12月3日患者既往肺栓塞口服华法林3.75 mg每日1次，查凝血功能，INR为2.74，在目标范围内，故继续予该剂量抗栓治疗。12月10日考虑患者阵发性房颤予胺碘酮复律，当日总泵入剂量1 050 mg。12月11日继续予胺碘酮复律，泵入剂量300 mg后患者转为窦性心律。复查患者凝血功能，INR为3.93，药师从患者住院期间使用药物分析，包括药物相互作用、不良反应等方面，初步考虑是胺碘酮与华法林的相互作用，导致INR异常增高，建议停用胺碘酮，医生采纳。12月12日，监测患者心电图示窦性心律，心率82次/分，INR上升至5.04，药师建议停用华法林，可予维生素K1拮抗。医生评估患者病情，停用华法林，予维生素K1注射液10 mg肌肉注射。12月13日，药师查房观察患者无全身出血情况，状态平稳，予口服胺碘酮200 mg每日3次维持窦律。12月14日INR降至2.06，12月15日降至1.75， 药师建议可恢复华法林抗凝治疗，华法林减量至2.5 mg/d。12月17日患者复查INR 2.03。患者头晕、胸闷症状好转，心电图示窦性心律，INR在有效范围内，要求出院。药师对患者进行用药教育，出院继续予华法林2.5 mg/d，胺碘酮200 mg每日3次治疗，并嘱其前期每3～5天门诊监测INR，定期心血管内科复诊，根据INR调整胺碘酮、华法林剂量,若出现出血及时就诊。

2 讨 论

尽管新型口服抗凝药的研发已取得重要的进展，但华法林仍是需长期抗凝治疗患者最常用的药物。华法林是一种双香豆素衍生物，结构上是两种活性不同的S-和R-对映体的消旋混合物，通过干扰依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，从而发挥抗凝作用[4]。两种异构体在肝脏中有不同的代谢途径，分别被细胞色素P450同工酶CYP2C9、CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4所代谢[5]。华法林对已活化的凝血因子无影响，而各凝血因子的形成也需一定的时间，故起效缓慢，停药后药效维持时间长。本药口服在胃肠道吸收快而完全，生物利用度高达100%，在肝脏代谢，1～3 d达峰，一般可持续4～7 d，代谢产物经肾排出，半衰期为37 h[6]。

对于肺栓塞患者华法林的抗凝时间目前没有定论。但COUTURAUD等[7]发现对于首次发生自发性肺栓塞的成人患者已连续6个月华法林的抗凝治疗后，再继续18个月的华法林治疗与安慰剂相比，能降低复发性静脉血栓形成和大出血的复合结局。该患者已接受6个月华法林抗凝治疗，入院前服用华法林3.75 mg每日1次，INR控制在2.74，既往有阵发性房颤史，为减少血栓等并发症的发生，故入院后继续原剂量华法林抗凝治疗。

华法林与多种药物有相互作用，其药代动力学易发生改变。患者住院期间主要治疗药物包括呋塞米片、琥珀酸美托洛尔缓释片、阿托伐他汀钙片、谷红注射液、胺碘酮注射液。查阅文献[8-9]，发现呋塞米对华法林无影响；胺碘酮可增强华法林抗凝作用；他汀类药物中氟伐他汀、辛伐他汀可增强华法林抗凝作用，但阿托伐他汀不影响华法林抗凝作用[10]；谷红注射液主要成分为乙酰谷酰胺、红花提取液，其成分均对华法林无影响；β受体阻滞剂中普萘洛尔可增强华法林抗凝作用，其影响机制尚不明确，但尚未见美托洛尔对华法林影响的文献报道。通过对比排除，临床药师认为患者INR异常升高，是胺碘酮影响华法林抗凝作用所致。胺碘酮为Ⅲ类抗心律失常药物，通过延长心房和心室的肌纤维动作电位时间，达到抗心律失常作用。大多数阵发性房颤在1～2 d内可自行转复，使用药物可加速转复；而房颤发作时间持续7 d内的患者，药物复律仍有效[11]。但胺碘酮口服吸收迟缓，生物利用度在50%左右，故起效慢，需数天至数周，静脉给药5 min起效，故临床常采用静脉胺碘酮转复节律和控制房颤心室率。复律后换用口服制剂维持窦律，并逐渐减量至停药[12]。

华法林与胺碘酮联合使用时，胺碘酮及其代谢产物使肝内代谢的立体选择性改变，通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，导致血中S-华法林浓度增高，而S-华法林异构体比R-华法林的异构体抗凝效率高5倍。同时，胺碘酮能降低华法林的清除，进一步增强了华法林的抗凝作用[13]。两药联用时，患者PT及INR均升高，增加出血风险。故在联用胺碘酮的同时，华法林应减量使用，并密切关注患者INR变化。目前，关于两药联用时华法林剂量的调整没有明确的定论，但根据作用机制，两药对血浆蛋白都有较高的结合率。华法林血浆蛋白结合率在98.10%～99.56%，胺碘酮血浆蛋白结合率为62.10%，胺碘酮可竞争华法林蛋白受体，而使血中游离的华法林浓度增高。因此，建议华法林与胺碘酮联用时，减少华法林剂量1/3～1/2[6]。

本例患者入院时心电图示阵发性房颤，观察6 d后未自行转复，予静脉胺碘酮转复，同时使用胺碘酮复律时华法林未减量使用。用胺碘酮第2天，患者转复为窦性心律，同时监测患者INR上升至3.95，停用胺碘酮后INR仍上升至5.04。当INR>4.50时，患者出血风险会显著增加[8]。但在处理抗凝导致的出血和止血引起栓塞的治疗矛盾时，目前国内公认且权威衡量出血与止血风险评估的方法较少，存在评价方法不足、大量高级别证据及定量研究缺乏等问题[14]。故药师根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》建议当INR>4.50时，及时停用华法林并予维生素K1拮抗，2 d后患者INR降至2.07。患者继续口服胺碘酮维持窦律，胺碘酮将逐渐减量至停药。故药师建议两药合用时应减少华法林的用量，再次恢复使用华法林时，剂量减少至2.5 mg/d，而胺碘酮的半衰期长，其停药后华法林抗凝作用的增强也会持续数周或数月，患者应密切监测PT的变化。

华法林与胺碘酮合用时，因其相互作用，使华法林抗凝作用增强，致患者INR升高，增加患者出血风险。因此，在两药联用时，需调整华法林剂量，控制INR在2.0～3.0，保证患者用药安全；胺碘酮停用后，其致华法林抗凝作用增强仍会持续数周或数月，需密切关注患者PT，缓慢调整华法林用量，将INR控制在目标值内。临床药师在参与此患者的药物治疗中，通过学习华法林及胺碘酮的药理学特性及相互作用机制，结合患者INR的变化，及时调整药物剂量，做到个体化用药指导，有效减少和避免药物的不良事件发生。

[1]许俊堂,胡大一.华法林的临床应用[J].中国医刊,2004,39(1):43-46.

[2]毕颖斐,李晓枫,毛静远.华法林与胺碘酮合用致肺栓塞患者咯血伴国际标准化比值升高 1 例[J].心脏杂志,2016,28(5):629-630.

[3]刘俊.联合应用华法林与胺碘酮致国际标准化比值升高和血尿[J].药物不良反应杂志,2014,16(1):40-41.

[4]刘俊.抗凝专业临床药师的临床药学服务切入点[J].中国药房,2014,25(10):946.

[5]REDMAN A R.Implications of cytochrome P4502C9 polymorphism on warfarin in metabolism and dosing[J].Pharmacotherapy,2001,21(2):235-242.

[6]钱皎,王卓,曹爱霖.1例胺碘酮致华法林抗凝作用增强病例分析[J].药学实践杂志,2015，33(6):566-569.

[7]COUTURAUD F.Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism:the PADIS-PE randomized clinical trial[J].JAMA,2015,314(1):31-40.

[8]中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,52(1):76-82.

[9]郑策.影响华法林抗凝血作用的有关因素[J].药物不良反应杂志,2007,9(4):256-261.

[10]姚均迪,沈彬.阿托伐他汀对华法林抗凝作用的影响[J].海军医学杂志,2011,32(6):377-379.

[11]KHAN I A，MEHTA N J,GOWDA R M.Amiodarone for pharmacological cardioversion of rencent-onset atrial fibrillation[J].Int J Cardiol,2003,89(2/3):239.

[12]LETELIER L M,UDOL K,ENAL J,et al.Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm:a meta-analysis[J].Arch Intern Med,2003,163(7):777.

[13]刘玲,潘德锋,尚振海.临床药师参与1例胺碘酮致华法林INR升高的药学监护及文献回顾 [J].临床合理用药,2016,9(10):45-46.

[14]唐凤敏,徐红冰.使用华法林抗凝的肺栓塞患者出血与止血治疗矛盾的处理方法[J].中国药房,2016,27(20):2858-2861.