蒙药扎冲十三味丸对急性缺血性卒中脑组织保护作用的研究进展

刘跃辉，刘海萍，黎雨衫，林一诺，陶春，林琳，张东威

(1内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽028000；2内蒙古民族大学)

急性缺血性卒中(AIS)的病理机制十分复杂，包括兴奋性毒性、离子失衡、线粒体功能障碍、氧化应激和炎症反应等。现代医学通过抗炎症反应、抑制血小板集聚、稳定斑块、溶栓及血管内介入等方法治疗AIS，虽然疗效尚可，但药物不良反应及血管内介入的风险较大，且价格昂贵，难于推广。缺血性卒中属于蒙医“萨病”范畴，蒙医另称“诺罗病”“苏德日病”“戈日戈病”。蒙药扎冲十三味丸是蒙医常用的传统方剂，由诃子、制草乌、石菖蒲、木香、麝香、珊瑚(制)、珍珠(制)、丁香、沉香、禹粮土、磁石(煅)、甘草、肉豆蔻13味药组成[1]，对防治萨病具有良好效果[2～4]。近年研究显示，蒙药扎冲十三味丸通过抗炎症反应、抗凝血、抗氧化、抗细胞凋亡、抑制血小板集聚等机制对AIS患者缺血损伤的脑组织发挥保护作用。现综述如下。

1 蒙药扎冲十三味丸的抗炎作用

AIS发生后的亚急性阶段，大量致炎因子被激活[5]，导致血管渗透性增加、白细胞聚集、氧自由基的产生增多，并诱导可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)选择素的表达明显上调，细胞间黏附性增加，造成白细胞与血管内皮细胞大量牢固黏附，这是导致脑缺血区组织损伤的主要原因。

动物实验显示，蒙药扎冲十三丸可通过抑制炎症反应对缺血脑组织起保护作用。杨玉梅等[6]报道，扎冲十三味丸能明显降低脑缺血大鼠海马中IL-1β、IL-8、ICAM-1、P-selectin等因子的表达水平。田彩云等[7]报道，扎冲十三味丸药物能抑制脑缺血模型大鼠脑组织中TNF-α、IL-8的表达，从而避免进一步加重脑组织损伤的程度，对局灶性缺血的脑组织起到保护作用。陶春等[8]报道，扎冲十三味丸能减轻模型大鼠局灶性脑组织缺血损伤的程度，其机制与降低脑组织内IL-1β和TNF-α水平有关。何静波等[9]报道，扎冲十三味丸对大鼠局灶性缺血模型的脑组织有保护作用，其机制可能是抑制脑组织中P-selectin表达；同时发现，此药处方中的麝香成分抗炎作用最强，具有明显抑制炎症因子IL-1、MCP-1聚集的作用。曹丽霞等[10]报道，扎冲十三味丸可抑制大鼠脑组织和血清中炎性因子MPO活性，从而降低脑缺血后的炎症反应程度，达到对缺血脑组织的保护作用。因此认为，蒙药扎冲十三味丸对AIS脑组织具有保护作用，其作用可能是通过下调脑组织中IL-1β、IL-8、ICAM-1、TNF-α等炎症因子的表达、减轻脑组织的炎症反应等途径实现的。

2 蒙药扎冲十三味丸的抗凝血作用

脑动脉粥样硬化是引起AIS发生最常见的发病机制，它的形成会对血管壁造成损伤，出现血管及微血管的内皮剥脱，内皮下胶原组织暴露，从而激活内、外源性凝血途径，导致血栓形成；或动脉粥样硬化斑块的破裂，大量含组织因子的巨噬细胞释放到血液中，组织因子与血液接触，很快激活外源性凝血途径，导致血栓形成。另外，也有文献报道缺血性疾病患者血浆PAI-1活性异常增高，而tPA活性明显降低，出现凝血功能异常，最终导致血栓性疾病的发生[11]。

陶春等[12]给兔灌胃扎冲十三味丸28 d后，发现与模型组相比，治疗组凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少。刘月英等[13]报道，扎冲十三味丸能有效抑制家兔血浆中PAI-1活性，从而显著提高血浆tPA活性以及降解纤维蛋白(FPD)，具有较好的抗凝和抗血栓作用。通过对颈动脉血栓模型大鼠进行实验，发现扎冲十三味丸在体内外均有显著的抗栓和溶栓作用，降解FPD是抗血栓与溶栓的作用机制之一[14]。张浩南等[15]报道，扎冲十三味的5种工艺处方中，处方二、三、四组均可延长脑缺血模型大鼠体内血栓形成时间，处方三、四组均可延长脑缺血模型大鼠体外凝血时间，说明扎冲十三味丸具有很好的抗凝作用。因此，蒙药扎冲十三味丸具有延长凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间，降解FPD等作用，可用于治疗AIS。

3 蒙药扎冲十三味丸的抗血小板聚集作用

AIS多为大动脉粥样硬化型，而动脉粥样硬化本身可引起血管内皮损伤或粥样斑块本身破裂，引起血小板的聚集、活化，第一时间形成白色血栓，导致血管急性闭塞。

目前国内外均通过口服抗血小板聚集的药物来治疗和预防非心源性缺血性脑卒中。蒙药扎冲十三味丸在此方面亦有相应文献报道。韩瑞兰等[16]通过建立急性局灶性脑缺血大鼠模型，分别给予低、中、高剂量(50、100、200 mg/kg)的蒙药扎冲十三味水提液灌胃，结果发现，除低剂量组外，其他药物组均能显著降低模型大鼠血液中血小板聚集率指标。图门巴雅尔等[17]建立了家兔的脑缺血模型组(给予生理盐水)、蒙药扎冲十三味丸组，通过对血液流变学的观察发现，蒙药组显著抑制血流变学多项指标异常，其中对抑制血小板的聚集率与模型组相比有统计学差异。陶春等[12]报道，给予家兔蒙药扎冲十三味丸后，血小板聚集率和黏附率显著降低，提示此药有抗血小板聚集的作用。因此认为，蒙药扎冲十三味丸能够通过降低血液中血小板聚集率来治疗AIS。

4 蒙药扎冲十三味丸的抗细胞凋亡作用

神经细胞凋亡是AIS后细胞死亡的主要形式之一。研究表明，缺血半暗带区域的细胞凋亡与疾病转归密切相关，这部分区域的脑组织如果给予积极的治疗，可以恢复正常功能[18]。细胞凋亡的机制与凋亡基因表达相关，即促凋亡基因和抗凋亡基因。AIS后一系列的蛋白水解酶被相应的快速激活[19]，如caspases、bax、p53、抗凋亡蛋白Bcl-2和Iap等。Bcl-2、Bax基因是目前研究较明确的一对在功能上相互对立的凋亡调控基因，Bcl-2/Bax比例改变与神经元凋亡密切相关[20]。相关文献研究发现，丝裂原活化蛋白激酶(MAPKS)信号通路参与了脑缺血后神经元细胞凋亡的调控，然而相应的机制还不清楚[21]。

蒙药扎冲十三味丸在抑制细胞凋亡方面也有研究和报道。陶春等[22]发现，扎冲十三味丸降低缺血模型大鼠的脑组织Bax蛋白含量并上调Bcl-2蛋白含量，最终降低缺血模型大鼠脑组织细胞凋亡百分率，表明蒙药扎冲十三味丸对缺血造成损失的脑组织具有保护作用。刘鑫等[23]通过动物实验研究发现，模型组(缺血损伤后的海马组织区域)细胞凋亡率及Bax蛋白表达量增多，而对应的Bcl-2蛋白表达减少。Liu等[24]应用诃子酸(蒙药扎冲十三味丸的药物单体)作用于脂多糖诱导的内皮细胞，结果显示，诃子酸抑制了脂多糖诱导的内皮细胞凋亡，对血管内皮细胞有保护性作用，其机制是诃子酸抑制了MAPKS信号通路的激活。上述研究表明，蒙药扎冲十三味丸可通过调控Bcl-2/Bax比例及MAPKS信号通路来抑制细胞凋亡。

5 蒙药扎冲十三味丸的抑制脂质过氧化、清除氧自由基作用

氧化应激、自由基的毒性作用是AIS发生后导致脑损伤的重要因素。氧化应激时，脑细胞内产生并堆积许多如过氧化氢、超氧化物和过氧化亚硝酸盐等强氧化物，从而产生大量活性氧蔟(ROS)。ROS具有强氧化性，可直接导致脑细胞死亡或者凋亡。同样，形成过多的自由基会损伤脑组织，其途径主要包括：①脂质过氧化物(如MDA、LDH)过多，氧化与抗氧化失衡，脂质过氧化还将导致膜结构破坏、细胞崩解、神经元死亡；②兴奋性氨基酸释放增加及重摄取受阻，导致神经毒性损伤；③促使花生四稀酸单向转化为血栓素A，诱导缺血半暗带血管痉挛、血小板聚集，血栓进一步形成，使梗死范围扩大[20]。所以，抑制氧化应激、减少自由基的产生是治疗AIS的重要途径。

蒙药扎冲十三味丸在抑制脂质过氧化、清除氧自由基方面也有相关文献报道。李宝山等[25]采用蒙药扎冲十三味丸水提液作用于氧化后的人静脉血，发现其具有很强的清除和抑制自由基的作用，同时能抑制脂质过氧化物的生成。韩春平等[26]报道，蒙药扎冲十三味丸中水溶性多糖能够很好地抑制自由基的产生。

6 小结

动物实验显示，蒙药扎冲十三味丸能够减轻模型大鼠脑梗死部位细胞水肿体积，减少缺血性脑梗死范围，它主要是通过抑制脑细胞的凋亡、炎症反应、氧化应激、血小板的集聚，减低凝血功能，改善神经功能损害的程度，对AIS后脑组织的损伤具有保护作用。蒙药扎冲十三味丸是蒙医临床常用的传统混合方剂之一，经过长期临床观察发现其在治疗缺血性脑血管疾病方面疗效显著，价格低廉，不良反应相对较小；其制剂为颗粒状水丸，便于服用，易于推广，体现了民族医药的优势所在。