用动力学模型评估抗药物治疗覆盖率和剂量对流感控制成本的影响

周 平，潘玉斌

(1.重庆师范大学涉外商贸学院数学与计算机学院，重庆 401520；2.电子科技大学数学科学学院，四川 成都 611731)

流行性感冒(流感)历来就是危害人类健康的大敌，给人类生存和国计民生带来了巨大的灾难.目前，人们主要研究控制流感传播的有效措施，研究表明[1-4]，常用的抗病毒药物能有效的降低疫情的传播率.2008年N Arinaminpathy[3]研究了抗病毒药物在控制流感传播时，受一些后勤因素(分发药物的人力、物力、时间以及药物的储备量)的影响.2011年Becker NG和Wang D[4]通过收集新流感爆发初期爆发流感家庭的数据，研究了现有的抗病毒药物是否能有效降低新流感的传播率.到目前为止，鲜有文章研究药物治疗覆盖率和分发的药物剂量对控制再生数和控制成本的影响.

本文主要通过对动力学模型SLIR[5]进行改进，引入表示抗病毒药物治疗措施的变量，建立SLITINRTRN模型.借助MATLAB，分析抗病毒药物治疗覆盖率和药物剂量对控制再生数和控制成本的影响.相关结论为相应政府部门对未来爆发的流行病进行控制时提供了相应的理论实践依据.

1 方法

1.1 基本模型

我们在动力学模型SLIR上做了改进，加上抗病毒药物治疗措施，将感染者分为药物治疗者(IT)和无药物治疗者(IN)两类，即本文的模型为SLITINRTRN模型.我们不考虑出生率和死亡率.模型如下:

其中Λ ＝fmIT＋IN，初始值S(0)＝1，L(0)＝IT(0)＝IN(0)＝RT(0)＝RN(0)＝0.S代表易感者所占总人数百分比，L代表潜伏者所占总人数百分比，IT代表获得药物治疗的染病患者所占总人数百分比，IN代表未获得药物治疗的染病患者所占总人数百分比，RT代表通过药物治疗的治愈者所占总人数百分比，RN代表没有通过药物治疗而痊愈的患者所占总人数百分比，如图1所示.

另外，对该模型做以下假设:

①假设潜伏者没有感染性[6]，并以速度p进入群体.

②潜伏者以速度α被感染.

③药物治疗的理想情况就是所有的感染者在症状出现后的48小时内获得药物治疗，但是在实际中这是不可能的.k(0≤k≤1)代表在症状出现后的48小时内获得药物治疗的感染者比例，我们称为治疗覆盖率[3].

④抗病毒药物的作用是缩短感染期[3]，所以获得药物治疗的感染患者1/γT天后可痊愈，而没有获得药物治疗的感染患者1/γN天后才可痊愈，这里γT>γN.

⑤抗病毒药物的作用是能减少感染者的传染性.给每个感染者分发m药物剂量(一个疗程的抗病毒药物，通常持续时间是7天)的作用是将传染率β降低到fmβ，其中:

a和b满足0≤a≤1和0≤b≤1，从(2)式可以得到fm随着药剂量m的增加而减小，其值从1减小到a.

图1 流行病模型SLITINRTRN模型示意图Fig.1 SLITINRTRNepidemic model

1.2 再生数的计算

再生数又称基本繁殖率，是指在完全易感的人群中，一个病例在其整个病程中直接传染的新病例数的平均值[7].没有分发抗病毒药物时的再生数记为R0，分发抗病毒药物后的再生数记为Rc.

根据van den Driessche和Watmough[8]提出的方法求出后代矩阵K，Rc即为矩阵K的谱半径，R0是Rc在k＝0时的值，即

流行病爆发后，采取控制措施会出现两种情况:Rc<1

1.3 控制成本

本节我们将给出计算获得药物治疗的患者所花的抗病毒药物总费用的方法.根据文献[9]，总费用是由固定成本与可变成本组成.固定成本是在开始分发药物时就花费的，我们不予考虑.可变成本是在疫情爆发到研制出有效的疫苗期间累计获得药物治疗的患者所花的药物费用.文献研究表明，从流行病爆发到研制出有效的可用的疫苗时间一般为5个月[4].

假设在[0，tv]期间的可变成本是这段时间累积获得药物治疗的感染患者所花的抗病毒药物的费用，则人均药物费用([0，tv]期间内药物总费用/总人口)为:

其中，c1为一剂抗病毒药物的价格，m为平均每人分发的药剂量，积分表达式是在 [0，tv] 时间段内累积获得药物治疗的感染患者数所占总人口比例.

1.4 参数

表1是(1)式模型所有参数的基本值.抗病毒药物的作用是将感染期从4天缩短为2.5天，即γN＝0.25，γT＝0.4[3].其余的参数值主要来自文献[4，15].

表1 模型参数值Table 1 Model parameter values

2 结果

从流行病爆发到研制出有效的疫苗期间，抗病毒药物被认为是控制流感的主要措施[10].本节主要研究在控制流感传播时抗病毒药物作为治疗措施的治疗覆盖率和分发的药剂量对控制再生数和控制成本的影响.

抗病毒药物的治疗覆盖率和药剂量对控制再生数的影响.图2(a)给出的是控制再生数Rc与剂量m和药物覆盖率k的三维关系图，其余的参数值为表1里的值.图2(a)可以看出，当药物治疗覆盖率较小时，即使分发的药物剂量很大也不能使控制再生数小于1；相反的，当药物治疗覆盖率相对较大时，分发的药剂量较小就能使控制再生数小于1.图2(b)给的是在药物治疗覆盖率不同时，控制再生数Rc与剂量m的函数关系图.从图2中我们可以得到，当药物治疗覆盖率低于0.5时，不管分发的药剂量是多大都不能使Rc小于1；当药物治疗覆盖率达到0.5以上，使用较少的药剂量就可以将Rc降低到1以下.由此可见，从流行病爆发到有可用疫苗这期间，如果只采取抗病毒药物这一控制治疗措施，我们应适当的扩大感染者的药物治疗覆盖率，才能高效经济的控制流感的传播.

图2 (a)控制再生数RC与剂量m和药物治疗覆盖率k的三维关系图；(b)对于药物治疗覆盖率k取不同值时，控制再生数RC与剂量m的关系.Fig.2 (a)The three-dimensional relationship between the control reproduction number RCand dose m and drug treatment coverage k，(b)The relationship between the control reproduction number RCand dose m adout take different values for drug coverage k.

影响控制成本的因素.图3(a)表示的是控制成本与时间的函数关系图，其中Rc＝0.8，m＝15，其余的参数值如表1.从图3(a)中可以看出，当Rc<1，分发的药剂量不变的情况下，控制费用与时间的函数关系是递增关系.图3(b)表示的是Rc<1时，控制成本与药物治疗覆盖率的函数关系，其中m＝15，其余的参数如表1.当k≤0.5时，控制成本为0，即此时不能将再生数控制到小于1；当k>0.5时，控制成本不为0，即此时能将Rc降低到1以下，但是注意观察，药物治疗覆盖率达到0.5以后，成本是随着k的增加而变大的.

图3(c)是Rc<1时，药物治疗覆盖率不同时，控制成本与药剂量m的关系图像.从图3(c)中可以看出，k＝0.5时，我们是不能将控制再生数降到1以下的.k＝0.55和k＝0.65时，图形趋势是先与x轴重合然后呈上升趋势，与x轴的交点分(12，0)和(4，0)，表明当分发的药剂量分别为12和4时，我们就能将再生数控制到1以下，如果此时再增加药剂量的分配就会使成本呈直线增长.因此，我们既要控制疫情又要使经费最少，那只需要将分发的药物剂量取为与x轴的交点即可.如果此时还增加药剂量的分配来降低传播率就仅仅是增加成本，浪费资源而已.然而，当药物治疗覆盖率很大时，分发的药物很少就能使Rc<1.特别的，当k＝1时(理想情况)，即所有感染者在48小时之内出现症状并获得药物治疗，我们可以看出，需要的药剂量大约为3就能将再生数降低到1以下.

图3 (a)画的是控制成本作为时间t的函数图像；(b)画的是控制成本作为药物治疗覆盖率k的函数图像；(c)画的是控制成本作为药剂量m的函数图像.Fig.3 (a)drawing the control cost as a function of time t，(b)This is the control cost as a function of the drug treatment coverage k，(c)drawing the control cost as a function of the dose m.

3 结论

本文主要研究抗病毒药物的治疗覆盖率和分发的药物剂量对控制再生数、控制成本的影响.结果表明，如果我们现有的抗病毒药物不能让感染者的治疗覆盖率达到0.5以上，那我们就必须寻找其他的控制措施一起来控制疫情的传播.文中分析可知，药物的治疗覆盖率不同时，使得成本最少的药剂量也不同.这些结论能为相关政府部门在未来控制流感的传播时提供决策依据和理论基础.

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