非小细胞肺癌EGFR罕见突变与EGFR-TKI靶向治疗的研究进展

冷 娇 综述，李代蓉 审校

(重庆市肿瘤研究所肿瘤内科 400030)

肺癌发病率和病死率目前已跃居成为全球恶性肿瘤首位。2015年中国癌症统计显示，我国肺癌的发病人数和病死人数分别为73.33 万例和61.02 万例[1]。随着医学的不断进步，近年来表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者首选EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)靶向治疗已是共识。EGFR突变主要集中在19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变，这是EGFR-TKI分子靶向治疗的最大获益人群，已经在各种临床研究中得到一致验证，而EGFR罕见突变的NSCLC患者因突变率低，缺乏大型临床研究作依据，因此对靶向药物选择尚未达成共识，但仍有一些回顾性研究和汇总分析结果为这部分患者的治疗提供参考。本文通过对近年来EGFR罕见突变的NSCLC患者的靶向治疗进行综述，希望对以后这类罕见突变患者临床EGFR-TKI的研究和使用有一定指导作用。

1 非小细胞肺癌EGFR罕见突变率

EGFR突变主要发生在18～21号外显子，其中19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变又因其高突变率，常常被称为EGFR常见突变，而其他EGFR突变因为突变率低，一般统称为EGFR罕见突变。研究发现欧洲人约有10%～20%的NSCLC患者发生EGFR突变，而亚洲人EGFR突变的发生率更高，达到30%～60%[2]。首个关于EGFR突变率流行病学的前瞻性研究共纳入了来自亚洲7个国家和地区1 482例患者，发现EGFR总体突变率为51.4%，此研究中除19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变以外，其余突变频率均未超过5%，其中包括G719X、L861Q突变的突变率分别接近2%，以及S768I约1%[3]。2017年1项最新关于法国的肺癌生物标志物回顾性研究中分析了所有的EGFR突变患者，共收集了17 664例患者的分子和临床数据，其中18、19、20和21外显子突变的患者比例分别为5.5%、51.0%、5.5%和38.0%[4]。国外COSTA[5]同样研究发现EGFR突变存在异质性，其中敏感突变19号外显子缺失突变率接近45%、L858R突变接近35%，而罕见突变G719X和L861Q分别接近3%、S768约小于1.5%、20号外显子插入突变接近7%、T790M突变小于1%、其余突变低于0.5%。这些研究发现罕见突变的突变率虽然较低，但仍有10%～15%的发生率，这在临床研究中仍是不可忽略的部分。

2 不同EGFR罕见突变与TKI的疗效

2.118号外显子罕见突变 18号外显子突变占NSCLC EGFR突变的3%～4%，主要表现为719位点的甘氨酸被丝氨酸、丙氨酸和半胱氨酸(G719S/A/C)替换，被替换后的氨基酸使得EGFR激酶活性增强。G719X突变在体外并没有表现出与经典突变一样的敏感性，尽管YUN等[6]研究证实G719X突变与EGFR野生突变相比增加了10倍EGFR活性，但是在体外研究中它并非像21号外显子L858R突变一样对吉非替尼敏感。在细胞实验中，相比于21外显子L858R突变，在表达18外显子G719X的细胞中需要6倍的吉非替尼浓度才能达到同样的抑制效果[7]。研究发现，G719X突变对TKI的敏感性虽然不及常见突变，但却也并未表现出对TKI耐药[8]。CHIU等[9]的研究是目前纳入18号外显子突变病例最多的临床研究，比较了G719X突变与常见突变的疗效，发现在78例G719X突变患者中客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为36.8%和72.4%，也证实与常见突变相比有更低的中位生存时间(6.3个月vs. 11.1个月)。KEAM等[10]分析了首尔国立大学医院1 431例接受吉非替尼或厄洛替尼的NSCLC患者，发现罕见突变G719A的缓解率为33.3%。OTSUKA等[11]研究发现G719X突变接受吉非替尼和厄洛替尼治疗后ORR和DCR分别为25.0%和59.3%。这个研究尤其指出厄洛替尼比吉非替尼在罕见突变方面有更好的疗效，可以作为罕见突变的一二线治疗。

18号外显子插入突变除了G719X，还有E709X突变需要关注。相对G719X来说，它的敏感性更低[7]。但HEIGENER等[12]回顾性研究发现，阿法替尼治疗经一线治疗进展后的10例G719X突变患者，治疗失败时间仅仅2.6个月，而拥有E709X突变(18号外显子缺失)的4例患者治疗失败时间长达12.2个月。这个结果提示E709X突变患者可能从阿法替尼治疗中获益，但因为E709X的低突变率且有限的研究病例，有待以后进一步临床研究确认和随访追踪。

2.219号外显子罕见突变 19号外显子突变除了常见的19号外显子缺失突变，还有较少发生的19号外显子嵌入突变和点突变。19号外显子嵌入突变约占EGFR突变的0.2%。19号外显子嵌入突变焦点在核苷2212～2234(K745_E746insIPVAIK)，主要为18个碱基对的插入，这大约占19号外显子插入突变的41.4%[13-14]。HE等[13]研究发现19号外显子嵌入突变似乎对EGFR-TKI治疗敏感。同时也有两个个案报道论证这个观点，指出该突变对EGFR-TKI敏感[15]，尤其对厄洛替尼有效[16]。由于突变率极低，目前还缺少大量临床数据作论据。19号外显子点突变主要表现为D761Y，有研究认为它的出现可能与耐药有关，但耐药程度弱于20号外显子T790M突变[17]。

2.320号外显子罕见突变 现有研究报道中，20号外显子突变常常与低ORR和无进展生存期(PFS)相联系。CHEN等[18]收录了3 910例肺癌患者，其中2 350例患者为野生型，1 560例患者为突变型。在20号外显子突变的89例患者中，有62例患者接受了第一代EGFR-TKI治疗。结果显示这些患者的反应率和疾病控制率分别为8.1%和54.8%，中位PFS和总生存期(OS)分别为2.1个月和13.3个月。其中S768I突变的患者PFS为2.7个月，T790M突变的PFS为2.4个月，插入突变为1.9个月，而且发现复杂突变比单一突变有更好的PFS(2.7个月vs. 1.9个月)。但A763_Y764insFQEA突变是一个例外，虽然报道的标本量很小，但是在体外和体内试验均发现它对吉非替尼、厄洛替尼敏感[19-20]。还需要关注的一个是S768I突变，YANG等[21]通过分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3项研究发现，该突变对阿法替尼治疗敏感，中位PFS为14.7个月、中位OS尚未被报道。

T790M突变是20号外显子突变之一，大量研究已经证实，T790M突变是EGFR-TKI治疗的耐药突变，通过其结构和分子分析表明，EGFR受体与这些突变结合时并没有像常见突变一样增加了受体的亲和力[19]。T790M突变普遍被认为是EGFR-TKI治疗后获得性耐药机制，耐药成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈，即使EGFR-TKI初始治疗有效的患者，大部分在用药10个月左右都会出现不可避免的耐药现象[22-23]。因此2015年主要针对T790M的第三代EGFR-TKI药物AZD9291和Rociletinib被提出,并取得了良好的疗效[24-25]。但有研究显示，T790M突变的患者使用AZD9291和CO-1686一段时间后可能会再次发生耐药现象，并提出C797S可能是其获得性耐药的机制之一[26]，目前针对这种新发现的突变尚在研究。

2.421号外显子罕见突变 21号外显子罕见突变主要表现为L861Q点突变，约占EGFR突变的2%。研究发现L861Q突变同G719X突变一样同样未表现出与常见突变相似的疗效，但也未对TKI耐药。KEAM等[10]的研究发现第1代EGFR-TKI对L861Q突变的缓解率达50%。日本的1项多中心回顾性[11]同样也指出第一代EGFR-TKI对L861Q突变的RR为37.5%、DCR为87.5%。对于第2代分子靶向药物，吴一龙等[21]通过分析LUX-Lung 2、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 3项研究的838例病例发现，L861Q突变患者对第2代EGFR-TKI分子靶向药阿法替尼同样敏感。在100例罕见突变患者(占12%)中，16例L861Q突变患者使用阿法替尼的ORR为 56.3%、PFS 为8.2个月、OS为17.1个月。对于第3代的EGFR-TKI，BANNO等[27]体外研究发现奥希替尼用于L861Q突变也是有一定疗效，临床研究目前尚缺少相关证据，期待未来进一步研究。

2.5罕见突变的复合突变 随着检测技术的不断发展，EGFR的检出率越来越高，尤其对于含有两个及以上突变类型的复合突变，其中也包括部分含有罕见突变的复合突变被检出。由于T790M突变被普遍认为是获得性耐药机制，所以带有T790M突变的复合突变对1、2代EGFR-TKI药物耐药已是公认的事实。而对其他突变类型的复合突变研究发现，罕见突变的复合突变比单一罕见突变有更高的ORR，尤其是常见突变和罕见突变组成的复合突变有更好的生存状况[10]。WU等[8]对使用第1代EGFR-TKI的32例患者的复合突变研究发现这些患者有56%的ORR，其中10例患者PFS超过10个月，有7例患者同时具有常见突变和罕见突变。这些患者中位PFS为3.5个月，OS为8.5个月。CHIU等[9]报道了19例带有G719X突变的复合突变(G719X+L861Q、G719X+S768I)，研究显示复合突变有88.9%的ORR。同时值得注意的是，复合突变的PFS比单一突变显著延长(11.5个月vs. 6.3个月，P=0.01) 。虽然目前罕见突变的复合突变部分临床研究显示其疗效优于单一罕见突变，但其机制尚不清楚，仍需要更多临床研究作依据。

3 总结与展望

EGFR突变亚型对于EGFR-TKI靶向治疗的预后及预测疗效都有重要影响，通过分析各EGFR突变亚型对靶向药物的疗效，在临床上对用药选择有重要指导作用。虽然有80%～90%的EGFR突变为常见突变，其疗效已得到肯定，但仍有10%的罕见突变肺癌患者是否能够从分子靶向药物中获益仍值得关注。对于罕见突变，虽然吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼已有部分研究针对G719X和L861Q罕见突变，并且有了证据证明其敏感性，但是我国自主研发的埃克替尼及AZD9291等还缺乏足够的资料证明其敏感性，同时对于罕见突变尚只是一些小标本的临床研究，而且像T790M突变或20号外显子插入突变甚至第3代靶向药物使用后发生C797S突变后的耐药问题仍是一个挑战。而且这些对于罕见突变的研究大部分都停留在回顾性分析，临床上缺乏大型的前瞻性临床研究做依据。未来需通过前瞻性多中心临床研究和Meta分析等方法来追踪EGFR罕见突变NSCLC患者采用EGFR-TKI治疗的疗效，为这部分患者的治疗提供更多的治疗选择和临床依据。