肝素结合蛋白对脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的预测价值研究

张团结，韩来新，王 伟，刘 兵

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）的病理特征为肺部毛细血管及肺泡上皮细胞严重受损，进而引起微血栓形成、肺水肿等[1]。重者会导致多器官功能障碍，引起严重的临床后果。ARDS的发病机制包括炎性反应、氧化应激及凝血障碍等，以往研究显示，ARDS患者体内C反应蛋白、肿瘤坏死因子等炎性因子及自由基水平明显升高[2]。肝素结合蛋白（heparin binding protein, HBP）为多形核白细胞来源的颗粒蛋白，具有杀菌、趋化作用，在炎性应激过程中大量释放，且其对脓毒症及全身炎症反应综合征的诊断价值高于常见炎性因子[3]。本研究通过对照研究，对ARDS患者HBP水平变化及其预测价值进行探讨。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2016年6月—2017年6月在山东省东营市胜利医院ICU诊疗的60例脓毒症患者的临床资料，其中发生ARDS的30例患者为ARDS组，30例未发生ARDS的患者为非ARDS组。另选择健康志愿者30例为对照组。脓毒症以及ARDS诊断符合《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[4]中相关诊断标准。排除标准：孕妇及哺乳期患者；恶性肿瘤及先天畸形者；代谢性疾患及结缔组织病者；严重肝肾功能不全者；有过敏史者；近3个月内心脑血管病者及服用免疫抑制剂者。

1.2 仪器 Eppendorf台式高速离心机；美国Thermo公司化学发光分析仪；上海科华KHB ST-360自动酶标仪。

1.3 方法 抽取对照组及脓毒症患者（入院48 h内）空腹静脉血10 ml，肝素抗凝处理，离心（半径13.5 cm，1500 rpm，5 min）后取血浆冷藏备检。HBP、IL-6检测选择双抗体夹心ELISA法，hs-CRP检测采用乳胶增强免疫比浊法。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。定量资料呈正态分布，以±s表示，组间比较用单因素方差分析（组间方差齐），两两比较采用q检验。各组计数资料采用R×Cχ2检验。采用ROC曲线分析HBP、hs-CRP及IL-6水平对患者发生ARDS的预测价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组基线资料比较 3组年龄、性别资料见表1，各组间比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 3组基线资料的比较Table 1 Comparison of baseline data among 3 groups

2.2 3 组HBP、hs-CRP及IL-6水平的比较 HBP、hs-CRP及IL-6在3组之间差异具有统计学意义（P均＜0.05）；ARDS组和非ARDS组均明显高于对照组（P均＜0.05），且ARDS组均明显高于非ARDS组（P均＜0.05）。见表2。

表2 3组HBP及hs-CRP及IL-6水平的比较Table 2 Comparison of HBP, hs-CRP and IL-6 levels among 3 groups

2.3 HBP、hs-CRP及IL-6对ARDS预测的ROC曲线 入院48 h患者的HBP、hs-CRP及IL-6指标对脓毒症相关ARDS预测的ROC曲线见图1，其中HBP对脓毒症相关ARDS预测的最佳界值为28.56 ng/ml，ROC曲线下面积为0.834，诊断敏感度及特异度分别为86.2%和79.3%，约登指数为0.655。其次为IL-6，ROC曲线下面积为0.701，hs-CRP预测价值最低，见表3。HBP对脓毒症相关ARDS预测ROC曲线下面积显著高于IL-6及hs-CRP（Z=2.372，1.979，P均＜0.05）。

图1 HBP、hs-CRP及IL-6对ARDS预测的ROC曲线Figure 1 ROC curve predicted by HBP, hs-CRP and IL-6 for ARDS

表3 HBP、hs-CRP及IL-6对ARDS预测价值Table 3 Prediction value of HBP, hs-CRP and IL-6 for ARDS

3 讨 论

感染是导致ICU患者发生ARDS的常见原因之一，各种炎性因子所导致的毛细血管内皮细胞损伤及通透性增加是其重要的机制。脓毒症是严重的感染类型，患者存在显著的全身炎症反应[5]，hs-CRP及IL-6等常见的炎性因子均显著升高，但它们对ARDS的预测价值有限。

1984年Shafer等人首次分离和鉴定出HBP。该蛋白属于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族，由多形核中性粒细胞在应激条件下释放，发挥炎性调节、趋化及杀菌抑菌作用。细菌、病毒等病原体通过对多形核白细胞内钙离子转运功能的影响而激活和促进HBP释放。正常人群的HBP含量＜10 ng/ml，细菌入侵时HBP含量急剧升高，一般感染其水平可达到10～20 ng/ml，随着感染程度的加重可高达100～1000 ng/ml[6]。本研究结果显示，与hs-CRP及IL-6变化趋势相似，ARDS组HBP水平显著高于非ARDS组及对照组，非ARDS组显著高于对照组。提示病变程度越重，患者HBP水平越高。HBP为多核粒细胞释放的主要细胞因子，释放入血后能作用于血管内皮细胞骨架而影响毛细血管功能[7]。研究显示，钙离子大量内流及肌钙蛋白激活参与了HBP对血管内皮细胞的作用过程[8-9]。其直接表现为血管通透性增加、组织水肿及炎性因子浸润，而这正是ARDS重要的发病机制之一。

HBP常被用于ICU患者感染的监控指标，其能预测患者休克和循环衰竭的发生，有学者在对ICU感染患者的监测中发现HBP与患者病情有着密切的联系，并且HBP水平越高患者死亡风险越大，HBP明显升高的患者中多数出现了败血症或循环衰竭[10]。在对ARDS的预测价值方面，本研究显示入院48 h，患者HBP对脓毒症相关ARDS预测价值最高，ROC曲线下面积为0.834，诊断敏感度及特异度分别为86.2%和79.3%，较常见的炎性因子价值更高，同样也高于以往研究中报道的APACHEⅡ评分（ROC曲线下面积0.750）。

综上所述，HBP为脓毒症患者的重要炎性因子，其水平在脓毒症相关ARDS中显著升高。在脓毒症相关ARDS的预测中，HBP具有较高的价值，本研究由小样本得出其最佳界值为28.56 ng/ml，ROC曲线下面积为0.834。以后研究中将增加样本量，以得到更精确的敏感度、特异度和诊断界值。

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