肠-脑-皮肤轴与特应性皮炎

王晓萌，张玉环，张理涛

（1.天津中医药大学，天津300100；2.天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

特应性皮炎是一种病程漫长且易复发的常见皮肤病，在高度工业化社会及在社会经济上占优势的阶层中患病率更高。以湿疹为主要表现，一般有明显的家族史，患者常出现皮肤干燥，以及特应性体质如出现哮喘、过敏性鼻炎等，并且可能出现IgE介导的系统表现。特应性皮炎病因众多，包括遗传、食物等，在过去几年中发现日益严重的环境问题对其也有很大影响。因此治疗难度大，变应原众多难以避免，一般的药物治疗只能够缓解其症状。在全球范围内影响2%～7%的成年人，近十年内在美国学生中患病率为10%～20%。其主要患病人群为学生，以瘙痒为主要症状，且常夜间加重从而影响睡眠，严重影响了患者的学习状况和生活质量[1]。

2009 年国外学者[2]提出肠-脑-皮肤轴（Gutbrain-skin axis）的假说。肠、脑和皮肤细胞来源于同一胚层，皮肤和肠道在信号传导和神经分布上非常相似[3]。多项研究表明，精神压力能够促使肠道多种细菌过度增长，破坏肠道黏液层的免疫屏障[4]，引起肠道通透性增加，促使神经系统释放更多P物质（SP），增加皮脂产生，以及诱导皮肤炎症。越来越多的证据显示，肠道功能的完整性和肠道菌群的平衡状态，可能在皮肤炎症和情绪行为中起到中介作用，见图1。本文将通过以下几个方面进行探讨。

1 肠-脑-皮肤轴的历史回顾

图1 肠-脑-皮肤轴和特应性皮炎发生的潜在途径

肠-脑-皮肤轴的假设最早在1930年由Stokes和Pillsbury[5]提出。他们发现40%的痤疮患者胃酸过少，认为胃酸不足可能会引起结肠菌群向小肠末端迁移，进而破坏肠道菌群的平衡状态，并推测情绪状态可能改变肠道菌群的正常状态、增加肠道通透性，从而引起全身或局部皮肤炎症反应。此外，他们建议痤疮患者食用富含ω-3脂肪酸的酸奶和鱼肝油（后来被称为益生菌）进行治疗。由于当时的医学主导思想以及商业因素的影响，该观点并没有被引起重视，且逐渐被遗忘，直至2011年才从档案中被找出[6]，并进行报道。

2 肠道菌群概况

肠道菌群（Intestinal flora）是指定植在肠道内的各种微生物的组合，其数量众多，种类丰富，与宿主之间形成了互利共生的关系。人类肠道内定植的细菌数量高达101～1014，超过人体细胞总数的10倍，所编码的基因是人类基因组的150倍[7]。人体有2个基因组，一个是由遗传获得的人类基因组，第二基因组则是人体肠道内的微生物基因组，也称为“元基因组”[8]。肠道菌群被认为是人体最大、最直接的外环境，不仅参与机体代谢过程、提供营养，并且影响着机体的免疫功能。肠道菌群失调不仅与多种皮肤病（银屑病、痤疮、湿疹、特应性皮炎等）密切相关，且已经证实能够通过肠-脑轴影响宿主的行为和情绪，引发焦虑、抑郁等精神心理疾病。

人类有4个微生态系统，包括口腔、皮肤、泌尿、胃肠道，其中以肠道微生态系统最为复杂。正常的微生物群是一个微生态系统，由微生物、宿主和环境三者之间保持生态平衡所构成。肠道菌群是一个极其复杂的微生态系统，占人体总微生物量的78%。人类的胃肠道微生物分为与宿主共生的生理性细菌、与宿主共栖的条件致病菌、以及病原菌。肠道中的正常菌群如双歧杆菌对条件致病菌具有强烈的拮抗作用，此外正常菌群也可以作为抗原，通过不断刺激宿主使其建立完整的免疫系统。因此肠道正常的微生物群相当于人体后天获得的一个重要器官。如果肠道正常菌群发生数量、种类和比例上的异常改变，除了出现相应的消化道症状，还会由于免疫屏障的破坏导致各种疾病的产生。顺产婴儿的肠道菌群与母体阴道微生物种类相似，剖宫产婴儿肠道菌群则与母体皮肤微生物分布相似[9]，后通过母乳或奶粉喂养、以及饮食习惯逐渐形成了稳定的肠道菌群，即第二基因组，也称为“元基因组”。饮食结构是影响肠道菌群构成的最重要因素，此外疾病、抗生素等因素都可能破坏肠道菌群的平衡，肠道菌群作为肠道黏膜表面的一道保护性的生物屏障，一旦被破坏则会进一步影响患者的健康状况。

3 肠道菌群与心理疾病

肠道菌群参与调控脑部发育、应激反应、抑郁、焦虑、认知等中枢神经系统的活动[10]，不仅影响着肠道功能的健康，并可以通过肠脑轴的免疫、神经内分泌（下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA轴）和迷走神经3种途径对大脑的功能产生影响，继而影响患者情绪和心理状况。

肠道菌群失调可能通过肠脑轴引发一系列中枢系统疾病，常见的有肠易激综合征（IBS）、炎性肠道疾病（IBD）和肾性脑病（HE）等。这些疾病除了相应的肠道症状，还会出现焦虑、抑郁和认知功能减退等情绪和行为的异常的表现。研究表明，肠胃系统慢性疾病的患者精神状态明显低于其他疾病患者[11]。

在自闭症儿童研究中发现，9%～91%的自闭症儿童有胃肠道症状，包括腹泻和便秘以及肠道通透性增加。36.7%的自闭症儿童会因为肠道通透性增加使不良物质易透过肠道进入血液系统，再透过血脑屏障影响大脑发育[12]，进行恶性循环。另有报道指出，抑郁症患者肠道内存在着慢性、低水平的炎症状态，不健康饮食导致肠道微生物异常，进而影响着抑郁症患者的行为[13]。肠道菌群异常与慢性便秘显著相关[14]，研究表明抑郁症患者同时患有便秘的几率非常高[15]，且肠道运转时间与抑郁严重程度呈正相关。

4 肠道菌群与特应性皮炎

大量研究表明，肠道微生物在诱导免疫耐受、抑制过敏性疾病的发生起到重要作用[16-17]。肠道菌群的平衡有助于恢复肠道的通透性，改善肠道的免疫屏障功能，上调免疫调节性细胞因子、以及下调促炎细胞因子的产生，调节机体的免疫反应，改善局部以及全身的过敏性炎症反应[18]。此外，胃肠道是机体接触食物变应原的主要部位，肠道的生理完整性或其免疫屏障发生破坏，不仅会引起局部的炎症反应，同时也使变应原更容易进入机体，导致全身的过敏性炎症反应。

特应性皮炎与肠道菌群异常的相关性已经存在较多研究，多项研究显示特应性皮炎患者存在肠道菌群失调，且使用益生菌治疗有效[19]，试验结果显指出肠道乳酸杆菌数量相对于健康人明显减少，而国内研究显示双歧杆菌在数量上也有一定程度降低[20]，造成差异的原因可能与不同地区的饮食习惯有关。传统饮食的人群肠道菌群具有多样性，膳食纤维在肠道末端发酵利于有益菌生长，而高糖、高脂的饮食则会破坏肠道菌群的平衡，使得双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌数量减少[3]。此外另一项研究指出，特应性皮炎的严重程度与肠道双歧杆菌以及乳酸杆菌的数量负相关，并提示肠道菌群失调主要发生于中、重度特应性皮炎患者[21]。

5 心理行为与特应性皮炎

慢性皮肤疾病普遍认为与心理疾病相关，近年来已经出现的心理皮肤病学和精神性皮肤病学的研究团队[6]。心理应激会加重多种皮肤病，如银屑病、脂溢性皮炎、斑秃、神经性皮炎、慢性荨麻疹、过敏性皮炎等，同时慢性皮肤病的迁延不愈也会对患者的心理状况产生一定的影响。

情绪心理可能通过免疫途径、中枢途径（HPA轴）、外周神经系统等途径影响皮肤健康[22]。

特应性皮炎患者以皮肤干燥为显著特征，皮肤屏障破坏使经皮水分丢失量增加，皮肤表面含水量降低，引起皮肤干燥。心理应激会使皮肤屏障发生破坏[23]，环境变应原更容易进入有缺陷的皮肤表面，从而诱导Th2占优势的反应，导致特应性皮炎症状加重。

研究指出特应性皮炎患者行为问题发生率比健康人群高，如多动、抑郁、自闭症等[1]。紧张、激动等情绪反应也会导致特应性皮炎症状加重，而病情加重又将进一步影响患者的情绪和心理。多项研究显示神经源性因素可能通过神经-内分泌-皮肤免疫系统触发皮肤一系列反应，诱发或加重特应性皮炎[24]。近年来，神经肽与特应性皮炎以及瘙痒性皮肤病的相关性一直是国内外研究的热点。其中P物质（SP）与特应性皮炎的相关性已经得到多方面证实。SP是由11个氨基酸残基组成的神经肽，属于激肽家族，且可以作为一种重要的瘙痒介质[25]。特应性皮炎患者对皮内注射SP表现出高敏反应，且在患者皮损中SP水平比正常皮肤明显升高[26]，此外患者血清中神经生长因子（NGF）和SP水平也与特应性皮炎严重指数呈正相关。SP和神经激肽A（NKA）分别对中脑皮层和中脑边缘通路的多巴胺能神经元有调制作用，并与多种神经精神性疾病以及情绪有关，如脑内SP含量不足则会导致情绪低落。P物质很可能是连接特应性皮炎与心理疾病的关键。

6 肠脑皮肤轴的中医理论探讨

中医藏象理论与肠-脑-皮肤轴的理论在许多方面存在相似之处。脾胃学说是中医重要的学说之一，中医学里的脾胃泛指整个消化系统，脾胃乃“后天之本，气血化生之源”，肠道菌群被认为是第二基因组，主要受后天环境、饮食等因素影响，正如人的“后天之本”。

此外现代医学证明，脾虚证与肠道菌群失调密切相关，“脾主运化”，运化失调则会使机体出现消化吸收障碍、腹胀、腹泻等的一系列消化道症状。脏腑之间平衡遭到破坏，进而导致肠道菌群失调，肠道菌群失调又加重了脾虚的症状。《灵枢》曰“脾者，主为卫”，卫有保卫、卫护之义。“卫者，水谷之悍气”，即指卫气是依靠饮食水谷滋养并通过脾化生的剽悍之气，有保护机体的功能。《慎斋遗书》中指出“诸病不愈，必寻到脾胃之中”，说明脾胃被中医认为是人体正气之本，为御病防病之根。大量动物实验证明，脾虚证与免疫系统和免疫功能的改变密切相关，而肠道菌群与机体免疫之间的关系也极为密切。

《灵枢》曰“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开合”，即指出卫气作为皮肤屏障有防卫机能，脾虚则卫气不固，病邪则可以自外而入于皮肤腠理，进而影响机体内部。

中医认为五志过极皆能够影响气机，临床可见的不仅是忧思伤脾,七情（喜、怒、忧、思、悲、恐、惊）也可致脏腑损伤，使脾不升清,胃失和降，从而影响脾胃气机运化。从中医的整体观念出发，平衡稳定的肠道菌群可以视为脾主运化正常功能状态的重要因素，如果这种平衡被打破，微生态系统则会失去稳态，造成菌群失调。

“有诸内者必形诸外”，调节身体内部机能可以达到内外兼治的目的。健脾法是治疗脾虚证的主要方法，使用健脾法根据个体情况，结合止痒、安神、补血等多种治疗方法对特应性皮炎脾虚证患者进行治疗，有可能通过肠道菌群发挥治疗作用，同时调节患者的心理状况，并有望对治疗皮损取得良好的治疗效果。

7 小结与展望

多学科合作为医者们研究疾病的发生机制带来了新的研究思路，通过对肠-脑-皮肤轴的认识，可以丰富对多种皮肤病发病机制的了解，并为患者提供新的治疗方案以及健康指导，符合中医的整体观念以及治未病的思想理念。成熟的16SrRNA测序技术为笔者观察肠道菌群与人体整体变化、以及研究疾病相关发生机制和治疗效果提供了有效保证。

目前已知、未知的与肠道菌群有关的皮肤病种类甚多，这些疾病是否也通过肠-脑-皮肤轴被影响，以及如果保持肠道菌群的平衡状态是否能够预防这些疾病的发生、或降低复发率，都有待进一步研究的研究。典型高糖高脂的西方饮食可使肠道乳酸杆菌平降低，而对于中国地区的研究，可以进一步提供支持该假说的证据。而HPA轴以及迷走神经等途径在整个肠-脑-皮肤轴中的影响有待进一步讨论和验证。前期工作中笔者已经观察到加减胃苓方对特应性皮炎具有良好疗效，该方剂是否通过肠-脑-皮肤轴而起作用有待研究进一步证实。

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