CYP2C19基因多态性及与其代谢相关药物的研究

徐晓晨　刘跃辉 塔娜　黎雨珊　张东威

[摘要] 细胞色素P450 酶系（CYP450）是人体内参与药物代谢的主要酶，CYP2C19是细胞色素P450 酶系中的一种。临床上多种药物在体内代谢时，均需要CYP2C19酶的参与。许多研究显示，CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多态性的影响。本文就CYP2C19基因多态性及其在体内参与几种药物的代谢情况进行分析与总结。

[关键词] CYP2C19基因多态性；药物代谢；氯吡格雷；质子泵抑制剂

[中图分类号] R446.11 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）01-0165-04

Study on CYP2C19 gene polymorphism and its metabolism-related drugs

XU Xiaochen LIU Yuehui TA Na LI Yushan ZHANG Dongwei

Department of Neurology， Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities， Tongliao 028000， China

[Abstract] Cytochrome P450 enzyme system（CYP450） is the main enzyme involved in drug metabolism in the human body， and CYP2C19 is one of the cytochrome P450 enzymes. Clinically， when a variety of drugs are involved in vivo metabolism， they need the participation of CYP2C19 enzyme. Many studies have shown that the activity of CYP2C19 enzyme is affected by the CYP2C19 gene polymorphism. This article analyzes and summarizes the CYP2C19 gene polymorphism and its metabolic profile in several drugs in vivo.

[Key words] CYP2C10 gene polymorphism； Drug metabolism； Clopidogrel； Proton pump inhibitor

临床上许多患有同一疾病的个体在应用同种药物时药物的疗效可能存在差异，可能与患者的遗传，非遗传宿主因素（年龄、性别、病理生理条件等因素）相关，也可能与环境因素（饮食、吸烟等情况）相关[1]，还可能与药物代谢的个体差异有关。其中细胞色素P450酶系（CYP450）是人体内参与药物代谢的主要酶，约参与临床70%～80%的药物代谢的Ⅰ期反应[2]，即药物在酶的作用下进行氧化、还原和水解反应的过程。CYP2C19酶约占细胞色素P450 酶系的20%[3]。CYP2C19酶的活性不仅仅与遗传多态性相关，还与其他一些外在因素相关，但遗传多态性在其中占主要地位。根据药物代谢能力的不同，通常将临床上的患者分为四种表型，超强代谢型（UM）、强代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）。本文就CYP2C19基因多态性及与其代谢相关的几种不同药物进行研究和分析。

1 CYP2C19基因及其多态性

CYP2C19酶又称S-美芬妥英羟化酶，是1993年在S-美芬妥英羟化代谢的研究中被发现的[4]，是参与人体内主要药物代谢的酶类之一，其存在于肝微粒体上，约参与代谢的药物约占全部药物代谢的10%～12%[3]。CYP2C19编码的基因位于人类第10号染色体的q24，1-q24，3[5]，包含了9个外显子和8个内含子。迄今为止已确定CYP2C19基因存在30多个等位基因的突变体[6]，其中大多数等位基因编码部分或全部活性丧失的酶[7-8]。CYP2C19*1被认为是编码正常酶活性的野生型。CYP2C19*2、CYP2C19*3为主要突变基因型，所表达的酶活性减低[1]，占无功能基因的95%[9]。CYP2C19*2是由于外显子5第681位碱基发生G>A突变，导致转录时出现错误；而CYP2C19*3是由于外显子4第636位碱基发生G>A突變，提前产生终止密码子，造成翻译过程的意外终止[10]，最终都可导致酶的失活。2006年，Sim等命名的CYP2C19*17被认为可以增强酶的活性[11]。CYP2C19基因存在种族与地区的差异，多项研究显示CYP2C19*2等位基因在中国人群、美国黑人、大洋洲人群中所占比例较高，CYP2C19*3等位基因相较CYP2C19*2等位基因突变频率低，但其在日本人群、中国人群中出现频率仍高于其他地区。CYP2C19*17等位基因在地中海欧洲及中东地区人群中出现更为频繁[12]。CYP2C19基因除在不同种族中存在差异外，在我国各民族人群中也有不同。

2 CYP2C19基因多态性与药物代谢的关系

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是噻吩吡啶类的抗血小板聚集药物，在1997年时被美国FDA认定为缺血性脑卒中、心肌梗死等疾病二级预防的理想药物。其在体外无活性，在体内经肝脏细胞色素P450酶系可使小部分氯吡格雷转化为具有活性的代谢产物，通过阻断二磷酸腺苷（ADP）受体抑制血小板聚集，进而起到阻止病理性血栓形成的作用。细胞色素P450酶系中CYP2C19酶是氯吡格雷在机体内代谢的关键酶，而CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多态性的影响，因此对于氯吡格雷的药物代谢动力学及药效学反应取决于其基因的多态性[13]。影响血小板的聚集和代谢的主要基因型为CYP2C19*2、*3、*17三种[14]。有些研究[15-16]认为CYP 2C19*2、CYP2C19*3基因型携带者对氯吡格雷的代谢活性相对于CYP2C19基因野生型低，携带CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型的缺血性卒中、心肌梗死人群在常规服用氯吡格雷进行抗血小板聚集治疗后，其作用效果不能达到预期标准，未能起到抗血小板聚集的作用，仍再次或反复发生血栓及栓塞事件，此称为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）[17]。目前对于氯吡格雷抵抗尚无统一、规范的定义，多数研究倾向于以下两种：一种是基于临床的定义，指缺血性心脑血管疾病的患者在给予规范的氯吡格雷治疗后，仍再次发生缺血事件。另一种是基于实验室的定义，指虽给予氯吡格雷标准化治疗，但经实验室检测其血小板活性未能得到有效抑制。有研究[18]认为CYP2C19*17可增加氯吡格雷的代谢活性及出血风险，也有研究[19]认为CYP2C19*17基因型突变率较低，其与氯吡格雷的代谢活性、氯吡格雷抵抗无明显相关性。因此，在临床上常对服用氯吡格雷的心脑血管疾病患者检测其CYP2C19基因，以明确其基因型，避免某些携带无功能型基因的患者在服用氯吡格雷进行缺血性脑卒中的一级、二级预防治疗后，仍再发脑卒中，不能有效发挥氯吡咯雷的抗血小板聚集作用。

2.2 质子泵抑制剂（proton pump inhibitions，PPIs）

PPIs作为目前临床上抑酸作用最强的药物，广泛应用于消化系统疾病的治疗中。其在体内经细胞色素P450酶系代谢，虽然CYP3A4也参与代谢部分PPIs药物，但是CYP2C19基因对PPIs治疗效果影响最大[20]，PPIs在药动学、药效学等方面高度依赖CYP2C19酶的活性，并受CYP2C19基因多态性的影响。CYP2C19*2、*3基因催化活性减弱的酶，故携带CYP2C19*2、*3基因型时药物的代谢能力减低，进而可影响药物的活性。除了CYP2C19*2、*3基因型突变对PPIs代谢影响较大外，CYP2C19*17也参与其中[21]，近年来发现CYP2C19*17在白种人中与消化性溃疡疾病相关[22]。六种被美国FDA批准应用的PPIs药物分别为奥美拉唑，泮托拉唑，埃索美拉唑，右兰索拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，其对CYP2C19基因的依赖程度有差别[23-24]。第一代PPIs（奥美拉唑）代谢主要依赖细胞色素P450 酶系，因此其受CYP2C19基因影响较大，CYP2C19*2、*3基因型的人群服用奥美拉唑后，药物清除率降低，可在体内维持较高血药浓度，因此抑酸的效果较好[25]，而雷贝拉唑与埃索美拉唑与CYP2C19基因多态性基本无相关性[26]。

2.3 抗抑郁药物

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是目前藥物治疗抑郁障碍的首选[27]。西酞普兰、艾司西酞普兰是治疗重症抑郁的常用药物，艾司西酞普兰是其中作用效果最强的一种[28]，其与其他药物相比具有疗效好、起效快、不良反应少等特点[29]。有研究证实CYP2C19酶参与体内西酞普兰向初级代谢产物去甲基西酞普兰的转化过程。由于CYP2C19*2为弱代谢型基因，导致西酞普兰向去甲基西酞普兰的转化过程受到抑制，西酞普兰可在体内维持较高血药浓度，因此携带CYP2C19*2等位基因型的患者药物疗效相对较好[30]。其他细胞色素P450酶也有参与西酞普兰的代谢，但其作用相对较小[31]。在临床治疗过程中发现，部分患者对艾司西酞普兰的治疗效果未能达到预期[32]，这可能与抑郁症的发生、治疗过程中多种影响因素有关，而基因多态性是其中的一个影响因素[33]。

2.4 抗真菌药物

伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物，主要通过抑制三唑类药物的分子靶CYP450 依赖性14α-羊毛甾醇脱甲基酶的活性，起到抑制真菌的作用。相比传统抗真菌类药物，其具有抗菌谱广，抗菌作用强的功效，主要为侵袭性曲霉菌、播散性念珠菌等感染的一线抗真菌类药物[34]。在体内主要通过细胞色素P450酶系同工酶CYP2C19代谢[35]。有研究[36]认为CYP2C19基因多态性与伏立康唑的疗效及不良反应相关。CYP2C19*2、*3基因型携带者服用伏立康唑后血药浓度较高，半衰期长，疗效更显著[37]，但不良反应的发生率也较高。

2.5其他药物

CYP2C19参与几十种药物代谢，除上文所述的几种药物外，还包括抗癫痫药物：丙戊酸钠、苯妥英钠等[38-39]。由于丙戊酸钠的肝肾功能损伤较大，不良反应较多，临床上服用此类药物的患者需要检测丙戊酸钠的血药浓度，根据其结果调整药物剂量。许多研究显示，CYP2C19可影响丙戊酸钠的血药浓度，是影响其给药剂量的重要因素之一[40]，携带弱代谢CYP2C19*2、*3基因型的人群其酶的催化作用减弱，服用丙戊酸钠后血药浓度在体内较高，因此在服用此类药物时可适当减少药物剂量，减少并发症的产生[41]。磺脲类的降糖药物，如格列齐特、格列喹酮等也受CYP2C19基因多态性的影响[10]。李赟等[42]综合他人多项研究认为CYP2C19基因与磺脲类药物代谢反应相关。其他如镇静催眠药物（地西泮等）也与CYP2C19基因多态性相关。

3 关于CYP2C19基因的总结与展望

综上所述，许多的研究结果表明CYP2C19基因多态性在多种药物的代谢过程中起着至关重要的作用，对临床治疗用药、疾病的防治具有指导意义。开展CYP2C19基因型的检测，对某些疾病患者用药剂量及药物疗效可起预测、评估作用。在我国，缺血性脑卒中占所有卒中的80%，脑卒中的一级、二级预防尤为重要，氯吡格雷作为缺血性脑卒中的一级、二级预防用药，被广泛应用于临床中，检测CYP2C19基因型可在一定程度上监测氯吡格雷的抗血小板聚集效果，评估患者预后及复发风险，及时指导临床医生调整用药，因此具有临床实用意义。基因作为生命的操纵者与调控者，在现代医学中发挥着重要的作用，基因多态性的研究在未来将带来给人类越来越多的益处。

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（收稿日期：2017-11-21）