钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病肾病的临床价值

余洪磊 综述 袁伟杰 审校

肾脏在维持体内葡萄糖稳态起着至关重要的作用。正常情况下，每天经肾脏滤过的葡萄糖约180g，但由于近曲小管上钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium-glucose co-transporter， SGLT)的存在，这些滤过的糖几乎全被重吸收。研究发现，在上述过程中起主要作用的是SGLT-2。SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)是一种新型的口服降糖药，其可通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄进而降低血糖。本文就SGLT-2i作用机制及其在糖尿病肾病(DKD)治疗中的临床价值做一综述。

SGLT-2调节血糖的主要生理机制

SGLT属于SLC5基因家族，目前已知的人类SGLT家族共包含12个成员，其在肾脏、脑、小肠、心脏等多个部位均有表达，分别在糖类、氨基酸、维生素和短链脂肪酸等物质的转运中发挥重要作用。研究认为，SGLT对葡萄糖的转运依赖于钠离子的电化学梯度，而钠离子电化学梯度的形成由钠离子-钾离子-腺苷三磷酸酶耗能完成，通过转运葡萄糖通过管腔膜，一方面促使肠道吸收葡萄糖，另一方面还可阻止其在尿液中的流失，从而达到维持体内血糖稳态的目的[1]。肾脏中的SGLT存在两种亚型：SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1在肾脏中主要分布于近曲小管远端S3段，亲和力高于SGLT-2，葡萄糖和钠离子以1∶ 2的比例重吸收入血。SGLT-2容量高、亲和力低，主要位于近曲小管近端S1段，以1∶ 1的比例结合主动转运的钠离子和葡萄糖入血。SGLT-2主要分布在肾脏，SGLT1在其他组织如肠道、心脏或者肺中也都可检测到[2]。

SGLT-2i降糖作用机制

肾脏在葡萄糖的代谢中起着重要作用。正常成人每天经肾脏滤过的葡萄糖80%～90%通过SGLT-2被重吸收，10%～20%通过SGLT-1被重吸收。当葡萄糖浓度超过肾糖阈(约180 mg/dl)、葡萄糖滤过负荷超过375 mg/min或肾糖阈降低时就会出现尿糖。因此，肾脏对葡萄糖的重吸收与SGLT-2密切相关，选择性阻断SGLT-2可减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，进而降低血糖水平[3]。值得注意的是，SGLT-2i发挥降糖作用并不依赖胰岛素分泌，不受胰腺β细胞功能的影响，这意味着即使β细胞功能进行性恶化，该类药物仍能发挥良好的降糖作用。多项研究表明，使用SGLT-2i可导致2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖较基线值显著下降[4-6]。与此同时，SGLT-2i仅降低肾糖阈而并不完全阻断葡萄糖重吸收，因此发生低血糖的概率较小。研究显示，单用达格列净治疗的低血糖事件发生率为0～3%，与其他降糖药物联用的低血糖发生率与安慰剂相当，也仅有3%。这表明SGLT-2i类药物在降糖安全性方面也有较大的优势[7-8]。

SGLT-2i对肾脏的影响

SGLT-2i主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节方面的作用，因此其对肾脏影响及安全性备受关注。目前全球上市的SGLT-2i主要有6种，分别为达格列净、坎格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净及托格列净。以达格列净为例，既往人们认为达格列净有潜在增加肾衰竭的风险，血容量不足的老年患者(年龄≥65岁)应慎用，同时建议开始使用前及治疗期间定期评估肾功能。另有研究指出：轻度肾功能不全患者[估算的肾小球滤过率(eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)]无需调整达格列净剂量；当eGFR 30～60 ml/(min·1.73m2)时，不推荐达格列净作为起始治疗药物；若eGFR持续<30 ml/(min·1.73m2)则忌用[9-10]。然而，相关研究却发现，SGLT-2i不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。

对管球反馈和GFR的作用肾小球高滤过在DKD的发生发展中起着重要的作用，而管球反馈是GFR自身调节的重要机制。Thomas等[11]研究发现，SGLT-2i可缓解2型糖尿病患者的肾小球高滤过和肾小管肥大，减少葡萄糖的肾小管毒性反应，其可能的机制是SGLT-2i降低了近端小管对钠的重吸收，使得远曲小管中钠离子浓度升高，小管液通过致密斑的钠负荷量增加，进而通过管球反馈机制使得肾小球血液动力学发生改变，导致肾小球内压下降，降低了GFR[12-13]。虽然经SGLT-2i治疗患者的eGFR可出现一过性下降，目前尚无SGLT-2i造成肾功能不可逆性损伤的报道。Ⅱb/Ⅲ期临床试验的Meta分析显示，达格列净治疗后第1周，患者的eGFR可出现小幅度下降，随后返回基线值甚至可达到更高水平[14]。另一项针对坎格列净Ⅲ期临床试验的Meta分析则显示，经坎格列净治疗者，其eGFR降幅在第6周达到最大，随后逐渐回升，至第26周时eGFR下降幅度与安慰剂组相比无统计学意义[15]。在其他评估SGLT-2i中长期(1～3年)治疗的观察发现，与安慰剂相比，接受SGLT-2i治疗的患者eGFR无显著改变[16-17]。这些研究均揭示了SGLT-2i在长期治疗中的肾脏安全性。Ito等[18]研究发现，接受伊格列净治疗的2型糖尿病伴DKD患者，凡是基线eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)者，其eGFR可出现明显下降，而eGFR<90 ml/(min·1.73m2)者的eGFR在治疗前后无明显改变，意味着那些处于肾小球高滤过状态的患者可能更易从SGLT-2i治疗中获益。截止目前，SGLT-2i治疗相关的eGFR一过性下降机制尚不明确，SGLT-2i如何影响管球反馈及肾血流动力学将会是今后研究的热点。

减轻蛋白尿研究表明，SGLT-2i可降低糖尿病合并蛋白尿患者的尿蛋白水平。Yale等[19]研究发现，经坎格列净100 mg/d和300 mg/d治疗6个月的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，尿白蛋白/尿肌酐较基线值分别下降29.9%和20.9%。Kohan等[20]研究观察到，经达格列净治疗伴中度肾损害的2型糖尿病患者，有42.2%患者的蛋白尿水平降至轻度，20%患者发展成大量蛋白尿；而相应的比例在安慰剂组中仅为21.4%和28.6%。目前，SGLT-2i降低糖尿病合并蛋白尿患者尿蛋白水平的机制尚不明确，人们推测其降低肾小球囊内压的作用可能是重要机制之一，仍需今后进一步研究以明确其降尿蛋白具体机制。

对促红细胞生成素(EPO)分泌的促进作用有报道，经SGLT-2i治疗患者的红细胞压积可较基线值明显升高，另一研究发现达格列净还能增加肾素和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)分泌，分析认为这一结果可能是由于降低血容量的作用引起的，但这与其少量增加B型钠尿肽(BNP)的反应不相符，可能的解释是达格列净会短暂的增加EPO的分泌，而EPO会进一步促进BNP的分泌[21-22]。在高糖环境下，肾近端小管为了重吸收过量的葡萄糖需要消耗大量氧，导致小管间质处于缺氧状态，进而影响EPO的生成。然而，随着近期研究的深入，人们逐渐发现EPO除纠正贫血外，还有肾脏保护作用：能预防经足细胞受损介导的肾病综合征，改善5/6肾切除大鼠的内皮功能、减轻蛋白尿，降低炎症反应，减轻肾小管损伤和及间质纤维化等。上述结果均揭示，SGLT-2i刺激EPO分泌可能是其发挥肾脏保护机制的潜在途径，尚需进一步研究明确SGLT-2i促进EPO分泌的机制。

降低血尿酸水平高尿酸血症与DKD的进展密切相关，目前认为内皮功能紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)介导的入球小动脉病变及肾小管间质纤维化可能参与其中。已证实降尿酸治疗在保护糖尿病患者的肾功能上具有一定作用。有意义的是，SGLT-2i有促进尿酸排泄的作用，进而降低血尿酸水平[23]，这或许也是SGLT-2i发挥其肾脏保护作用的另一个途径。

SGLT-2i联用ACEI/ARB类药物既往研究发现ACEI/ARB类药物可延缓DKD进展至ESRD[24]。目前DKD相关指南也推荐ACEI/ARB类药物作为DKD患者的主要治疗药物之一。经典的RAAS活化可导致AngⅡ分泌增加，与AngⅡ一型受体结合后导致血管收缩、细胞增殖、炎症反应、促进氧化应激及细胞凋亡[25]。SGLT-2i可通过增加远曲小管钠离子含量影响致密斑重置管球反馈进而拮抗由AngⅡ引起的肾小球囊内高压[26]。Bautista等[27]研究发现高血压组大鼠的SGLT-2水平较对照组更高，经雷米普利或氯沙坦治疗可降低SGLT-2水平，据此推测AngⅡ可通过增加SGLT-2分泌进而促进钠离子重吸收导致高血压。ACEI/ARB类药物和SGLT-2i都能降低DKD患者血压及蛋白尿水平，但单药治疗常常难以取得满意疗效。基于两者在肾脏方面存在机制互补，理论上两者联用治疗DKD能取得协同作用。近期的多项研究也表明，联用ACEI/ARB和SGLT-2i能更好地控制血糖和血压、缓解肾小球高灌注、降低蛋白尿水平，最终延缓DKD进展[27-29]。

SGLT-2i在临床上的其他主要获益

降低心血管事件发生率心血管事件是糖尿病严重的并发症之一，糖尿病患者心血管事件病死率是非糖尿病患者的1.7倍。2015年发表在新英格兰杂志上的EMPA-REG OUTCOME实验是首个证实SGLT-2i类药物可降低心血管终点事件发生率的随机、双盲、安慰剂对照研究，具有里程碑意义[17]。该研究纳入7 000例心血管事件高危的2型糖尿病患者，治疗组给予标准治疗及应用SGLT-2i类恩格列净10 mg/d或25 mg/d，且平均随访3.1年。结果显示,治疗组的心血管病风险(主要包括非致死性心肌梗死、心血管病死亡和非致死性卒中的发生风险)较安慰剂组明显降低。SGLT-2i类药物的心血管获益机制可能涉及多种因素，包括其对血糖、体重、血压等作用，动脉僵硬度、心脏功能、心肌需氧量及心肾功能的改变也可能参与其中，但其具体机制还待今后进一步研究。

降低血压研究发现达格列净单药治疗12周，患者收缩压及舒张压均较基线值明显降低[30]。另一项随机双盲研究也证实，在使用常规降压治疗的基础上，加用达格列净仍能使血压显著下降[31]。目前普遍认为，SGLT-2i在抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制的钠离子的重吸收，体重减轻再加上渗透性利尿作用可使降低血压，然而，其降压机制还可能与改善血管内皮功能及抑制交感神经活性有关[32]。

小结：SGLT-2i是一种新型的降糖药，具有不依赖胰岛素分泌的独特降糖机制，在有效降糖同时，兼有减轻体重、降低血压、减少心血管事件的作用。尽管该类药物以肾脏作为靶器官且治疗初期可能会有eGFR一过性下降，但从长远看并不会导致肾功能进一步恶化，反而具有潜在的肾脏保护作用。基于作用机制的差异，SGLT-2i联用ACEI/ARB可能有协同的肾脏保护效应，或许会给伴有DKD的2型糖尿病患者带来更多的获益，有望为今后合并慢性肾脏病的糖尿病患者提供新的治疗策略。

1 Mather A,Pollock C.Glucose handling by the kidney.Kidney Int Suppl,2011,(120):S1-6.

2 Abdul-Ghani MA,Norton L,DeFronzo RA.Renal sodium-glucose cotransporter inhibition in the management of type 2 diabetes mellitus.Am J Physiol Renal Physiol,2015,309(11):F889-900.

3 Fujita Y,Inagaki N.Renal sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a novel therapeutic approach to treatment of type 2 diabetes:Clinical data and mechanism of action.J Diabetes Investig,2014,5(3):265-275.

4 Leiter LA,Langslet G,Vijapurkar U,et al.Simultaneous Reduction in Both HbA1c and Body Weight with Canagliflozin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes on Metformin.Diabetes Ther,2016,7(2):269-278.

5 Sakai S,Kaku K,Seino Y,et al. Efficacy and Safety of the SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin in Japanese Patients With Type 2Diabetes Mellitus Stratified According to Baseline Body Mass Index:Pooled Analysis of Data From 52-Week Phase III Trials.Clin Ther,2016,38(4):843-862.e9.

6 Inagaki N,Harashima S,Maruyama N,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in combination with insulin:a double-blind,randomized,placebo-controlled study in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus.Cardiovasc Diabetol,2016,15:89.

7 Ji L1,Ma J2,Li H3,et al.Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus:a randomized,blinded,prospective phase III study.Clin Ther,2014,36(1):84-100.e9.

8 Jabbour SA,Hardy E,Sugg J,et al.Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin:a 24-week,multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled study.Diabetes Care,2014,37(3):740-750.

9 Salvo MC,Brooks AD,Thacker SM.Patient considerations in the management of type 2 diabetes - critical appraisal of dapagliflozin.Patient Prefer Adherence,2014,8:493-502.

10 Kasichayanula S,Liu X,Pe Benito M,et al.The influence of kidney function on dapagliflozin exposure,metabolism and pharmacodynamics in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus.Br J Clin Pharmacol,2013,76(3):432-444.

11 Thomas MC.Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes.Ther Adv Endocrinol Metab,2014,5(3):53-61.

12 Cherney DZ,Perkins BA,Soleymanlou N,et al.Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus.Circulation,2014,129(5):587-597.

13 Gilbert RE.Sodium-glucose linked transporter-2 inhibitors:potential for renoprotection beyond bloodglucose lowering? Kidney Int,2014,86(4):693-700.

14 Ptaszynska A,Johnsson KM,Parikh SJ,et al.Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes:pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events.Drug Saf,2014,37(10):815-829.

15 Usiskin K,Kline I,Fung A,et al.Safety and tolerability of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus:pooled analysis of phase 3 study results.Postgrad Med,2014,126(3):16-34.

16 Liu XY1,Zhang N2,Chen R.Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized controlled trials for 1 to 2years.J Diabetes Complications,2015,29(8):1295-1303.

17 Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin,Cardiovascular Outcomes,and Mortality in Type 2 Diabetes.N engl J Med,2015,373(22):2117-2128.

18 Ito D,Ikuma-Suwa E,Inoue K,et al.Effects of Ipragliflozin on Diabetic Nephropathy and Blood Pressure in Patients With Type 2 Diabetes:An Open-Label Study.J Clin Med Res,2017,9(2):154-162.

19 Yale JF,Bakris G,Cariou B,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease.Diabetes Obes Meta,2013,15(5):463-473.

20 Kohan DE,Fioretto P,Tang W,et al.Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control.Kidney Int,2014,85(4):962-971.

21 Baker WL,Smyth LR,Riche DM3,et al.Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure:a systematic review and meta-analysis.J Am Soc Hypertens,2014,8(4):262-275.e9.

22 Lambers HHJ,de Zeeuw D,Wie L,et al.Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes.Diabetes Obes Metab,2013,15(9):853-862.

23 Heerspink HJ,Perkins BA,Fitchett DH,et al.Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus:Cardiovascular and Kidney Effects,Potential Mechanisms,and Clinical Applications.Circulation,2016,134(10):752-772.

24 Wu LS,Chang SH,Chang GJ,et al.A comparison between angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on end stage renal disease and major adverse cardiovascular events in diabetic patients:a population-based dynamic cohort study in Taiwan.Cardiovasc Diabetol,2016,15:56.

25 Burrell LM,Johnston CI,Tikellis C,et al.ACE2,a new regulator of the renin-angiotensin system.Trends Endocrinol Metab,2004,15(4):166-169.

26 Stanton RC.Sodium glucose transport 2(SGLT2)inhibition decreases glomerular hyperfiltration:is there a role for SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease? Circulation,2014,129(5):542-544.

27 Bautista R,Manning R,Martinez F,et al.Angiotensin II-dependent increased expression of Na+-glucose cotransporter in hypertension.Am J Physiol Renal Physiol,2004,286(1):F127-133.

28 Kojima N,Williams JM,Takahashi T,et al.Effects of a new SGLT-2 inhibitor,luseoglifozin,on diabetic nephropathy in T2DN rats.J Pharmacol Exp Ther,2013,345(3):464-472.

29 Kojima N,Williams JM,Slaughter TN,et al.Renoprotective effects of combined SGLT2 and ACE inhibitor therapy in diabetic Dahl S rats.Physiol Rep,2015,pii:e12436.

30 List JF,Woo V,Morales E,et al.Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes.Diabetes Care,2009,32(4):650-657.

31 Weber MA,Mansfield TA,Cain VA,et al.,Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Diabetes Endocrinol,2016,4(3):211-220.

32 Kawanami D,Matoba K,Takeda Y,et al.SGLT2 Inhibitors as a Therapeutic Option for Diabetic Nephropathy.Int J Mol Sci,2017,18(5).pii:E1083.