2017年美国风湿病协会糖皮质激素性骨质疏松症预防与治疗指南

陈佩玲 译 章海涛 校[原文发表于Arthritis Rheumatol,2017，69(8):1521-1537.]

前 言

糖皮质激素(GCs)在多数炎症状态治疗中起着重要作用。有调查显示美国约有1%的患者接受长疗程GCs(治疗时间>3个月)治疗。GCs使用不可避免会带来骨质疏松和骨折副作用。接受长疗程GCs患者中超过10%曾发生骨折，30%～40%存在椎骨骨折。在GCs治疗的前3～6个月内骨量丢失的风险最高，继续用药骨量丢失相对缓慢。临床试验及流行病学调查显示，激素用量的增加，骨折风险也在增加；无论每日大剂量(泼尼松>7.5 mg/d)还是累积大剂量GCs均可增加骨折风险，有临床研究报道每日泼尼松剂量>7.5 mg/d骨质疏松性和骨折风险增加115%。由于GCs对松质骨的影响大于皮质骨，因此椎骨更易发生骨折，使用超大剂量泼尼松(剂量≥30 mg/d且累积剂量>5g)，椎骨及髋骨骨折风险更高，有报道年龄≥30岁的绝经前女性接受超大剂量GCs治疗，10年内椎骨骨折发生风险为5%～20%。

GCs导致骨折的危险因素还包括治疗初期骨强度低及治疗期间骨量快速丢失，这些因素亦取决于GCs的剂量及疗程。儿童患者还会影响骨强度、骨生长以及成年后骨骼总量。GCs导致的糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是可逆的，一旦停止GCs，骨密度(BMD)可增高，骨折风险下降。此外，个体发生骨折的风险仍受其他因素影响，如年龄、种族、性别以及伴随的骨质疏松危险因素。因此，评估这类患者预防性抗骨质疏松治疗的利弊尤为重要。

临床上可运用多种风险评估工具来评估主要的骨质疏松性骨折和髋部骨折风险，部分风险评估工具还可以对GCs剂量进行校正。但是对需要长期GCs治疗(如巨细胞性动脉炎、血管炎、狼疮及皮肌炎)的患者，这些风险评估工具可能会低估了骨折风险。儿童及40岁以下的成人患者目前尚缺乏足够的数据来开发个体风险评估工具。

尽管目前对使用GCs者存在骨折高危因素的认知在加深，并且有有效的骨折预防措施，但仍有很多接受长疗程GCs的患者从未接受过预防骨量丢失的治疗或仅在发生骨折后才开始干预治疗。美国风湿病协会(ACR)认为GIOP是一个重要的公共健康问题，自1996年发表了第一版GIOP防治指南；随着评估技术、危险因素研究以及治疗措施的增加，在2001年和2010年对指南进行了更新。本指南包含了美国食品药品监管局(FDA)2015年以前推荐的骨质疏松疗法，截止本指南发表时没有新的治疗推出[1]。

方 法

本指南的制订过程严格遵照ACR指南制订路径。本指南采用小组共识流程来决定最终的推荐并给出证据等级评价。专家小组针对GIOP防治措施获益与危害的相关证据进行了系统性综述。运用推荐分级评估、制定与评价(GRADE)方法对证据质量进行分级。文献搜索方面使用了较完善的方法。投票小组除了骨健康和GCs用药经验丰富的保健医生和专家外，还有一名患者参与投票。本指南在讨论治疗利弊时，充分考虑了患者的选择权。目前普遍使用表1中的界值来定义骨折发生风险分层。对开始GCs治疗或接受持续长疗程GCs患者，重点是初始评估及治疗中的评估；调整生活方式带来的利弊；长疗程GCs治疗的成年患者和特殊人群使用钙剂、维生素D、双磷酸盐、雷诺昔芬、特立帕肽、狄诺塞麦治疗的利弊。

表1 GCs治疗患者骨折风险分层

*:https//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp.;FRAX：骨折风险评估工具;△:若糖皮质激素(GCs)治疗剂量>7.5 mg/d，FRAX计算出的主要骨质疏松性骨折风险×1.15；髋骨骨折风险×1.2(如，若髋骨骨折风险2%，则增加至2.4%);#:主要的骨质疏松性骨折包括脊柱、髋骨、腕关节或肱骨骨折

结果/推荐

如何解读这些推荐(1)投票小组认为，不同的推荐方案带来的骨折风险下降程度不同，在一定程度上会影响患者对推荐治疗的接受度。目前临床上通常选择5年骨折风险的下降率，主要原因是3～5年内骨折风险下降的数据很少。(2a)“强烈推荐”指：遵循指南推荐，患者预期获益远高于非预期效应(反之也亦然)，这些方案适用于全部或绝大多数患者。(2b)“条件性推荐”指：患者的预期获益很可能会超过非预期效应，这些方案适用于大多数患者，但部分患者可能不适用。因此，条件性推荐相对灵活，保证一个共同的决策路径。(2c)“良好经验推荐”指：遵循指南推荐，预期获益远高于非预期效应，但是缺乏直接证据支持，并且投票小组未正式评估相关证据。对骨骼健康的适当管理是基于骨折风险的初始评估与再评估，然而目前还是缺乏足够的直接证据。“低危骨折风险患者抗骨折治疗较少，不良反应也较少；高危患者积极抗骨折治疗从而使骨折发生率下降”——这一证据链虽然缺乏对利弊证据的审查，但是结果仍然有说服力，因此这个结论并不需要正式的GRADE推荐。(3)每一条推荐详细的PICO(人口/干预/比较/结局)问题及GRADE证据详见关节病与风湿病网站http://onlinelibrary.wiley.com/doi.10.1002/art.40137/abstract)。(4)BMD检查的推荐基于以下假设：患者接受治疗的医院可进行此项操作，并且患者无功能障碍或者经济障碍；这项检查是排它性检查，对临床治疗决策有一定影响。

骨折风险的评估和再评估

初始骨折风险评估 所有骨折风险初始评估与再评估均是良好经验推荐。不同年龄骨折风险评估内容及体格检查内容详见图1。

成人及儿童应尽早进行骨折风险初始评估，至少应在GCs开始后的6个月内进行。年龄≥40岁的成人患者，应使用校正激素剂量的骨折风险评估工具(FRAX)(https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)及BMD检查(如果有条件进行)，至少要在GCs给药后6个月内进行。年龄<40岁的成人患者，若存在高危骨折风险、既往有骨质疏松性骨折或其他有意义的骨质疏松风险因素(图1)，在GCs治疗6个月内要尽早行BMD检测。

图1 初始骨折风险评估GCs:糖皮质激素；BMD：骨密度；一项临床骨折风险评估包含以下内容：GCs使用的详细资料(剂量、时程、使用方式)，跌倒、骨折、脆弱及其他骨质疏松风险因素(营养不良，有意义的体重减轻或低体重，性腺机能减退，继发性甲状旁腺功能亢进，甲状腺疾病，髋骨骨折家族史，饮酒[≥24 g/d或吸烟史)和其他临床合并症的评估；体格检查包括体重、身高(不穿鞋)和肌力检测；考虑到患者的年龄应酌情对其他未诊断骨折的临床表现(如脊柱压痛、变形及下肋与上骨盆间距缩小)进行评估;若泼尼松剂量>7.5 mg/d，使用FRAX工具计算出的主要骨质疏松性骨折的风险应再×1.15，髋骨骨折风险应×1.2(如计算出的髋骨骨折风险为2.0%，则应增加至2.4%)。需要注意的是，某些情况下可能无法进行BMD检测

骨折风险的再评估 所有持续接受GCs治疗的成人及儿童患者，每12个月应进行一次临床骨折风险再评估，不同年龄层、不同治疗阶段，再评估的频率也有不同(图2)。

治疗推荐投票小组对开始长程GCs治疗成人患者(男性及非育龄期女性)GIOP的初始治疗与预防推荐的理由及力度详见表2。雷诺昔芬可能导致既往存在冠心病或主要冠脉事件高风险的绝经后女性发生卒中、和(或)增加深静脉血栓和肺动脉栓塞，目前尚无GCs治疗患者使用雷诺昔芬减少骨折风险的证据，因此投票小组认为绝经后的女性仅在其他药物有禁忌的情况下才考虑雷诺昔芬治疗。目前尚未发现其他文献关于该问题的探讨。

图2 骨折风险的再评估GCs:糖皮质激素；BMD：骨密度；抗骨质疏松治疗后使用骨折风险评估工具(FRAX)的可靠性尚存争议，但针对年龄≥40岁未接受抗骨质疏松治疗的成人，可重复进行FRAX计算。需要注意的是，某些情况下可能无法进行BMD检测

1 所有接受泼尼松治疗剂量≥2.5mg/d且疗程≥3个月的成人患者 1.1 优化钙剂(1000～1200mg/d)和维生素D的摄入(600～800IU/d)及生活方式的改变(均衡饮食,体重保持在合理范围,戒烟,定期负重或抗阻力训练,每天限制饮用1～2种酒精饮料)优于不接受任何治疗或只单独进行上述某一项治疗(条件性推荐)2 年龄≥40岁的低骨折风险成人患者 2.1 优化钙剂和维生素D的摄入及改善生活方式,优于使用双磷酸盐、特立帕肽、狄诺塞麦或雷诺昔芬 2.2 条件性推荐:由于骨折风险低危患者使用任何额外的抗骨折治疗获益、花费和潜在危害的证据等级低,故针对钙剂和维生素D强于口服双磷酸盐、特立帕肽、狄诺塞麦的推荐是有条件的推荐 2.3 强烈推荐:针对骨折风险低危患者,使用额外抗骨折治疗的获益和潜在危害的证据等级低,故强烈推荐使用钙剂和维生素D治疗,而非静脉双磷酸盐和雷诺昔芬治疗3 年龄≥40岁主要骨折风险中危的成人患者(条件性推荐) 3.1 口服双磷酸盐优于单独服用钙剂和维生素D 3.2 口服双磷酸盐优于静脉双磷酸盐、特立帕肽、狄诺塞麦或雷诺昔芬口服双磷酸盐安全,花费少,且目前无明显证据显示其他抗骨质疏松治疗获益优于口服双磷酸盐若不适宜口服双磷酸盐,其他抗骨质疏松药物选择顺序如下: 1)静脉双磷酸盐:目前证据显示静脉使用双磷酸盐风险大于口服双磷酸盐治疗 2)特立帕肽:每日静脉注射花费高、负担重 3)狄诺塞麦:缺乏免疫抑制剂治疗患者的安全性数据 4)雷诺昔芬(针对绝经期女性):若上述所有药物均不适用,才考虑使用,但缺乏足够的获益(对GCs治疗患者椎骨和髋骨骨折风险的影响)和潜在危害(血栓风险、死亡率)的数据4 年龄≥40岁高危骨折风险的成人患者 4.1 推荐口服双磷酸盐,而非单独使用钙剂和维生素D 4.2 口服双磷酸盐优于静脉双磷酸盐、特立帕肽、狄诺塞麦或雷诺昔芬口服双磷酸盐安全,花费少,且目前无明显证据显示其他抗骨质疏松治疗获益优于口服双磷酸盐若不适宜口服双磷酸盐,其他抗骨质疏松药物选择顺序,与年龄≥40岁主要骨折风险中危的成人患者选择顺序相同 4.3 强烈推荐口服双磷酸盐而非单独使用钙剂和维生素D:因为目前其抗骨折效应的间接证据等级高且危害小 4.4 其他抗骨质疏松药物的推荐为条件性推荐:缺乏高质量、直接证据的支持5 年龄<40岁低骨折风险成人患者 5.1 优化钙剂和维生素D的摄入,改善生活方式,优于双磷酸盐、特立帕肽或狄诺塞麦治疗 5.2 条件性推荐使用钙剂和维生素D,而非口服双磷酸盐、特立帕肽和狄诺塞麦,因为目前任何额外可供选择的治疗在抗骨折获益、花费及潜在危害等方面的证据等级低 5.3 强烈推荐使用钙剂和维生素D优于使用静脉双磷酸盐,因为目前针对这部分低骨折风险人群,额外抗骨折治疗的获益和潜在危害的证据等级低6 年龄<40岁中～高危骨折风险成人患者(条件性推荐) 6.1 口服双磷酸盐优于单独使用钙剂和维生素D 6.2 口服双磷酸盐优于静脉双磷酸盐、特立帕肽或狄诺塞麦口服双磷酸盐安全,且花费少,且目前无明显证据显示其他抗骨质疏松治疗获益优于口服双磷酸盐若不适宜使用口服双磷酸盐,其他抗骨质疏松药物选择顺序如下: 1)静脉双磷酸盐:目前证据显示静脉使用双磷酸盐风险大于口服双磷酸盐治疗 2)特立帕肽:每日静脉注射花费高和负担重 3)狄诺塞麦:缺乏免疫抑制剂治疗患者的安全性数据

GIOP：糖皮质激素相关骨质疏松；GCs:糖皮质激素

钙剂和维生素D摄入及生活方式改变 推荐所有接受GCs治疗的患者每日摄入1 000～1 200 mg钙剂和600～800 IU维生素D(血浆水平≥20 ng/ml)，生活方式做到均衡饮食、合理体重、戒烟、定期负重或抗阻力训练、对酒精饮料量的限制，上述属于条件推荐。

初始药物治疗 针对不同年龄层、GCs的疗程和剂量不同、特殊人群(如育龄期女性、绝经后女性、器官移植患者)(表3)、以及儿童患者(图3)，在充分评估骨折风险的基础上，合理选择治疗方案，并且综合考虑骨折风险下降率、药物副作用及花费后的药物治疗顺序。

表3 长程GCs治疗的特殊人群的GIOP治疗及预防推荐

GIOP:糖皮质激素性骨质疏松;GFR:肾小球滤过率；GCs:糖皮质激素

图3 成年患者的初始药物治疗BMD：骨密度；FRAX：骨折风险评估工具；GCs:糖皮质激素

推荐每日钙剂和维生素D的剂量分别为1 000～1 200 mg和600～800 IU(维持血浆维生素D水平≥20 ng/ml)。生活方式的改变包括均衡饮食，维持体重在推荐范围内，戒烟，定期负重和抗阻力锻炼，限制每日酒精摄入量。

随访治疗推荐 针对初始治疗失败或双磷酸盐治疗后仍处中-高危骨折风险的患者，本指南也给出了相应推荐(表4)。

表4 预防GIOP的随访治疗推荐

GIOP：糖皮质激素性骨质疏松；GCs:糖皮质激素

停GCs后的治疗年龄≥40岁、接受钙剂和维生素D及其他抗骨质疏松药物治疗的成年患者，当停用GCs时，若评估骨折风险低危，建议停用抗骨质疏松药物。否则，继续完成抗骨质疏松疗程或直至评估骨折风险为低危；若评估骨折风险高危，强烈推荐继续抗骨质疏松治疗。这些推荐都是条件性推荐。

上述推荐均针对普通人群或者普通的GCs治疗患者，并不一定适用于存在多种危险因素的GCs治疗患者或在检测及治疗方面有经济或社会问题的患者。

讨 论

本文详述了ACR对GCs治疗患者骨质疏松及骨折预防和治疗推荐的更新，旨在更精确识别存在GCs相关骨折风险的患者，从而让这部分患者接受适当治疗，降低骨折风险，同时减轻检测和治疗负担。本指南的指导原则采用了与患者和临床医师密切相关的观察指标，相较于骨密度的变化，优先考虑骨折绝对风险下降。一线治疗的推荐是投票小组根据抗骨折有效性、潜在危害以及花费等方面综合考虑做出的决策。因口服双磷酸盐的抗骨折效能高、安全且花费少，大多数情况下，推荐口服双磷酸盐为一线治疗。若患者存在服药禁忌、不能耐受或者依从性差，可考虑其它药物治疗。

本指南也存在一定局限性。首先，本指南涉及的范围较局限，无法对一些重要的临床状态给出相应推荐；尽管投票小组认为遵循指南推荐的流程利大于弊，但目前关于骨折风险的初始评估和再评估仅有一些间接证据，并且投票小组未对这些证据进行汇集、总结和评估，属于良好经验推荐。

目前临床上普遍采用的校正激素剂量的骨折风险评估工具(FRAX)也有一定局限性。首先，这些风险评估工具主要与中等剂量泼尼松(2.5～7.5 mg/d)相关性较大，当泼尼松剂量>7.5 mg/d时，FRAX计算出的骨折风险需要再乘以一定的系数；其次，这种校正方法是运用髋骨密度进行计算的，因此并不能精确评估对脊柱的骨密度影响。这种情况下可以考虑采用FRC工具(https://riskcalculator.fore.org)(考虑了脊柱骨密度)来评估骨折绝对风险。

关于40岁以下成人和儿童患者的研究数据非常有限，因此没有合适这部分人群的评估工具。由于年轻患者骨量高，尽管接受超大剂量GCs，一旦停止激素治疗，骨量很容易恢复正常。目前虽然缺乏这一年龄段患者抗骨质疏松治疗远期预后的数据，可能会导致治疗不足或过度治疗，但是推荐的抗骨质疏松治疗对长期骨健康可能获益且相对风险低，投票小组仍然推荐这类患者在钙剂及维生素D治疗的基础上口服双磷酸盐。未来需要开展更多针对此年龄段人群的研究，包括GCs治疗期间、之后以及进入老年期以后的相关研究数据。

GIOP相关的临床试验和人口学研究中，骨折相关数据非常少，目前抗骨质疏松治疗后相对骨折下降率是从普通人群的临床试验数据中推断出来的。由于同一种干预治疗效果在不同人群中的相对风险通常是相似的，因此可以从非GIOP人群推广到GIOP人群。详见“关节炎与风湿病”网站http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.40137/abstract)。这些推断也加剧了治疗获益评估的不精确性，因此未来针对GCs治疗患者的临床试验应该将骨折作为主要观察指标。

在患者获益强度方面也面临证据等级低的问题，需要对治疗负担和风险进行权衡，尤其是在获益不确定的情况下。近年来人们意识到需要实现“最小破坏性药物”。相对于专家组评估的结果，患者在和医生讨论治疗利弊时，可能会低估骨折风险，从而拒绝推荐治疗。

考虑到钙剂和维生素D补充在心血管风险方面可能存在潜在危害，本指南中建议优化每日饮食钙剂摄入。未来还需要更多的关于钙剂和维生素D治疗利弊的研究。

由于存在上述局限性，本指南中的大部分推荐均是条件性推荐和良好经验推荐。以下问题还需要更多的研究来证实，如存在不同骨质疏松风险因素(年龄、种族、性别)人群的骨折风险差异，双能X线骨密度测定或X线在评估GCs治疗患者椎骨骨折时的作用；抗骨质疏松药物对育龄期女性及胎儿的影响；抗骨质疏松药物对成人骨健康的影响以及服用GCs儿童患者的骨折风险等问题。

GIOP并非风湿性疾病领域特有的问题，初级保健医生和专科医生也普遍使用GCs，本指南中专家组对患者价值观念和偏好的判断来源于初级保健医生、非风湿病学专家以及一名患者。本指南显示了无论医生还是患者，面对需要GCs治疗的患者，为优化骨健康而制定决策时面临着巨大的挑战。