TKI时代造血干细胞移植在慢性粒细胞白血病治疗中的地位*

王 品，王雪娇 综述，曾 云 审校

(昆明医科大学第一附属医院血液科/云南省血液病研究中心，昆明 650032)

慢性粒细胞白血病(CML)是一类患者存在Ph染色体易位导致BCR-ABL融合基因形成使白血病细胞恶性增殖的肿瘤，约占成人白血病的15%。近年来CML的治疗越来越多元化，其中“甲磺酸伊马替尼(IM)”为代表的酪氨酸酶抑制剂(TKI)的临床应用标志着CML的治疗走进了分子靶向时代，IM能有效缓解患者的症状和延缓疾病进展[1]。相比于TKIs,造血干细胞移植(HSCT)能够使患者获得长期无病生存，仍然是CML患者的重要挽救手段和治疗选择，但复发率和死亡率都较高。现就造血干细胞移植在TKI时代慢性粒细胞白血病治疗中的地位做一综述。

1 HSCT治疗CML的历程

HSCT是通过放疗、药物化疗或其他免疫抑制预处理清除受体体内的病变细胞，再将供者来源的造血干细胞重新置于受者体内，使患者重建造血及免疫系统的治疗手段。20世纪60年代采用强放化疗清髓预处理后行双胞胎同基因骨髓移植清除了Ph染色体阳性的细胞克隆，为CML的移植迈出了历史的第一步。供者淋巴细胞输注(DLI)诱导抗白血病效应(GVL)又为CML移植后复发的治疗提供了新思路，使再次获得完全缓解并无病长生存成为可能。但由于供者、移植后相关并发症、GVHD等相关难题，使部分患者无法获益，且随着酪氨酸激酶抑制剂(IM等)的问世，凭借其低毒性和较好的近期疗效等优势，TKIs逐渐取代allo-HSCT异基因造血干细胞移植成为治疗CML的首选治疗方案[2],而allo-HSCT被认为是进展期患者多种TKIs治疗无效后的重要补充手段[3]。

2 TKI时代HSCT治疗CML的疗效

allo-HSCT是目前唯一可以治愈CML的治疗方式，文献[4]报道CP移植后5年生存率为50%～70%，AP与BP移植后的5年生存率约为20%。而自体造血干细胞移植(auto-HSCT)治疗CML的临床价值目前还存在争议，auto-HSCT能够延长CML的生存期，但单纯的auto-HSCT并不能治愈CML。TKIs的成功应用，使CML患者的治疗更加多元化，对于慢性期患者，由于allo-HSCT必须具备合适供者，GVHD、严重感染等移植相关并发症使其治疗风险明显高于IM，同时IM近期疗效明显高于allo-HSCT，使得选择allo-HSCT治疗的患者明显减少。但IM并不能治愈疾病，且它的长期疗效(指数十年)并不明确，长期TKI治疗也可能引发潜在并发症从而损伤重要脏器，如左心室功能异常[5]。而且IM的治疗持续时间一般较短，进展期患者往往可能很快出现复发和耐药。相关研究[6]显示进展期移植效果优于伊马替尼，贫血和高细胞患者更多。更有文献[7]报道，在融合基因转阴方面allo-HSCT明显优于IM，转阴时间方面，allo-HSCT大多在3个月内，IM平均在7个月。而有合适供者且EBMT移植风险评分低的患者生存率高于药物治疗患者[8]。CML患者allo-HSCT的长期生存受多种因素影响，其中移植前病期及疾病阶段占据了主导地位，病期越长治疗效果越差，CP患者疗效优于AP和BC患者[9]。避免这些不利因素也是提高移植疗效的一种重要手段。

2.1影响HSCT治疗CML疗效因素 目前治疗CML的主要目标是达到细胞遗传学和分子生物学缓解，预防疾病进展，延长生存期，提高生活质量和治愈疾病[10]。allo-HSCT是目前唯一可以治愈CML的方法，但是并非所有CML患者均可采用。影响HSCT疗效可能与患者疾病状态、供者及受者性别、年龄、HLA相合程度、移植前TKI的使用、移植前治疗、GVHD预防、移植方式、感染、诊断至移植时间等因素有关。NAIR等[11]研究发现：供者性别会影响移植预后，女性供者更易使受者发生cGVHD，而GVL效应往往与GVHD密不可分，GVL在并发cGVHD的病例中作用更明显，所以女性供者可能会使受者有更低的移植复发率。为更好地评判预后，欧洲骨髓移植组设计了CML的移植风险评分系统，包括疾病分期(慢性期0分,加速期1分,急变期2分)、年龄(<20岁0分,20～40岁1分,>40岁2分)、从诊断到移植的时间(<12个月0分,>12个月1分)、供者来源(HLA相合同胞0分,无关供者1分)、供受者性别差异(女供男1分,其他供者0分)。随着积分的增高,TRM也明显增高。但并不是都那么容易评估这些影响因素与HSCT预后的关系，有的影响因素是把“双刃剑”，如T细胞去除，它可以减少GVHD的发生率，同时也增加了疾病复发的可能性；有的影响因素则与移植的疗效呈正相关，如疾病状态，随着疾病状态进展，患者移植的复发率和移植相关死亡率也会随之升高。移植的疗效为多种因素共同作用的结果，对于这些影响因素的认识和掌握，有助于判断预后，做出准确的评估，从而提高移植成功率与患者长期生存质量。

2.2在TKI时代HSCT治疗CML的选择 在TKI时代，TKI是CML低危患者的首要选择,HSCT则对预后不良或中重度危险者更有优势。要尽量做到最小的毒副作用下获得最大的治疗效果，这需要医生掌握最佳的治疗时机。KANDA等[12]认为患者在CP及诊断后1年内进行移植者预后较好。在TKI时代，医生要充分平衡HSCT治疗对患者的利与弊，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。有以下情况可考虑allo-HSCT为一线治疗[13]：(1)慢性期患者如果Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组(EBMT)移植风险评分小于或等于2分，且有HLA相合供者；(2)TKI治疗失败或耐受或T315I突变的患者；(3)加速期和急变期的患者。但对于更换二代TKI治疗6个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者，其12个月获得次要细胞遗传学反应以及长期生存的可能性明显降低，应尽早考虑行HSCT。LIANG等[14]报道：EBMT移植风险评分低的全相合移植患者，3年总生存期和无病生存期可达91%，对于预期移植效果相对较好且有合适供者，应首先考虑allo-HSCT以求根治疾病。虽然TKI的血液学反应率高，但持续反应时间也很短且不可治愈CML,对于AP或BP的患者采用TKI单药或联合化疗争取回到慢性期，一旦达到第二次慢性期接受allo-HSCT,可明显提高移植疗效和DFS[15]。

2.3TKI时代CML移植复发 CML的微小残留病灶被认为是复发的根源。文献[16]报道CML-CP移植后复发率为0～20%，而进展期其发生率可高达30%～50%,约50%的复发在移植后1年内，移植后5年复发者不足复发整体的5%。移植后BCR/ABL阳性细胞的数量变化预示着疾病的转归，连续增高的BCR/ABL转录水平预示着疾病的复发，这就需要密切监测微小残留病(MRD)的变化，对于BCR/ABL的动态监测及个体化干预有助于减少移植复发。移植100 d后BCR/ABL转录水平大于0.01%是无病生存和复发的独立危险因素，若患者的BCR/ABL融合基因移植后持续小于0.1%则患者复发率较低[17]。BRUNSTEIN等[18]研究表明BCR-ABL的下降率是一个重要的预后指标。复发的危险因素主要包括：EBMT危险因素积分、降低预处理强度(RIC)、去T淋巴细胞移植、GVHD预防过度。而目前复发的治疗手段包括：干扰素、停用免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注(DLI)、TKI药物、2次异基因造血干细胞移植。移植后复发患者进行供者淋巴细胞输注(DLI)可诱发抗白血病效应，是治疗移植后复发的首选治疗手段，但也有可能同时诱发GVHD及全血细胞减少。Treg细胞是调节免疫系统功能最重要的细胞群之一，具有免疫无能和免疫抑制的功能，GVHD的发生及严重程度与移植后Treg细胞的数量减少及功能受损密切相关[19]，目前公认的Treg细胞免疫表型有CD4+、CD25+、Foxp3+,但CD4+、CD25+、CD127low在人体内亦可识别，动态监测Treg细胞水平，有助于对移植后患者免疫状态进行评估同时调整治疗方案。有文献[20]报道CML-CP患者allo-HSCT应用DLI移植复发率为5%～20%，AP期复发率为30%～60%，对于慢性期血液学复发和分子生物学复发，DLI分别可使80%～90%以上患者获得稳定的分子生物学缓解。而关于TKIs，EMBT数据显示TKIs可使CML移植后复发完全血液学缓解有效率达84%，超过50%以上患者可再次获得CcyR[21]。移植后复发处理DLI优于IM单独使用，IM联合DLI可更快达到持久分子学反应，并且IM联合DLI应用总体生存和无进展生存优于单独使用，TKI联合DLI对复发患者疗效更显著。

2.4TKIs在HSCT中的使用 目前大多数CML患者移植前会使用TKI,但TKI使用的起始时间、疗程尚不明确。每种TKI有多个靶点，从而可能对患者的免疫系统和血管内皮细胞产生作用[22-23]。有学者认为移植前TKI的使用不会延缓植入，不影响OS率、无疾病存活率、复发率及无复发死亡率，移植前应给予TKI治疗，且CML加速期和急变期移植前加用TKI可减少肿瘤负荷，可降低移植后复发率、提高长期生存，至少停用TKI 2周后再移植[24]，TKI疗效欠佳及失效者较获得CCyR/MCyR者的预后差。PIEKARSKA等[24]研究认为移植前使用二代TKI并不会增加移植相关毒性。而用过3种TKIs治疗的患者移植非复发死亡率高于使用过1种或2种TKIs治疗的患者[25-26]。但也有学者认为IM可通过免疫调节减少cGVHD的发生，影响移植疗效和增加复发的可能性[27]。移植后使用TKI是否会增加移植复发风险尚存在争议，尤其是对多种TKIs耐药的患者。但对于高危患者，为了减少复发，移植后应该预防性使用TKIs，且TKIs的使用至少需要持续1年[28]。

3 CML患者HSCT后生存质量分析

IM和HSCT都可以使CML患者获得长生存，所以不能仅仅通过生存率和生存时间来评价治疗疗效，与健康相关的生活质量也应该是需要考虑的。肿瘤患者行造血干细胞移植生活质量会受到不同程度的影响，这也是绝大部分CML患者选择HSCT所顾虑的。影响移植后患者机体功能状态及生活质量的主要并发症为cGVHD，cGVHD会导致患者皮肤及黏膜改变，且需要长期服药，可能进一步会造成患者心理抑郁，所以对患者进行心理疏导对生活质量的提高也显得十分重要。北京大学曾对222例CML-CP1患者进行生活质量调查研究，其中126例患者为HLA同型同胞供体移植组，96例患者为IM治疗组，通过SF-36表对患者生活质量进行调查，研究显示移植组患者在心理、身体机能方面均好于IM组，身体痛苦方面IM好于移植组，且发现白细胞(WBC)≥30×109和血小板(PLT)≥450×109是降低患者长期生存生存质量的主要影响因素[29]。同时也有文献[30]证实CML-CP患者allo-HSCT后远期生活质量较同期使用IM治疗的患者生活质量高，对女性的影响更为明显，而影响女性患者生活质量的主要影响因素是雌激素水平的下降及其导致的一系列并发症，可以应用激素替代治疗，以提高女性患者的生活质量。所以从长期生存质量上来看,对于有合适供者的CML-CP患者，相比于IM、allo-HSCT可使患者更加获益。

4 总结与展望

在TKI时代移植虽然不再是CML-CP患者的一线治疗选择，但allo-HSCT依然在CML治疗中占有一席之地，有着不可或缺的地位，尤其对于TKI耐药以及进展期患者。因此需要严格掌握移植适应证，积极预防移植复发和并发症，提高患者生活质量，根据患者特点选择最合适的治疗方案实现个体化治疗，使患者获得最大疗效。