不同生命时期应激与双心病发病关系的研究进展

刘建建，尤佳锋，穆敏，邢继强，邹元杰，徐李蓥

(安徽理工大学医学院，安徽淮南232001)

因焦虑而出现的心脏不适症状如心慌、心跳加快等称为心理性疾病，后者与具有器质性病变的心脏病同时出现时，临床诊断为双心病。在我国，双心病的发病率高，但诊断率和治疗率却非常低[1]。应激是指机体对环境的一种反应。不同环境刺激信号经大脑加工处理再通过神经和内分泌系统间的相互作用可导致各种疾病的发生[2]，常表现为紧张、烦躁不安、忧虑、焦灼、食欲不振等。双心病的发生发展与抑郁、焦虑有着密不可分的关系[3]。一项针对北京市心血管疾病患者的调查结果显示，冠心病患者中抑郁的发生率为9.2%、焦虑的发生率为45.8%，在高血压病患者中抑郁发生率为4.9%、焦虑发生率为47.2%。李婧[1]提出五种社会心理因素可激活交感神经、内分泌系统及血小板活性，导致冠状动脉痉挛、斑块破裂，引起冠状动脉闭塞、心肌缺血、心律失常等心血管事件，这五种社会心理因素中包括抑郁和焦虑。同时也有研究[4]表明，吸烟、肥胖等应激因素也会增加罹患冠心病的风险。由此可见，双心病是一种与心理状态、社会行为密切相关的心脏疾病。双心病的发生发展是一个缓慢的进程。应激可发生在机体成长过程中的各个阶段，始于孕期应激暴露，童年、青少年、成年应激暴露都会对双心病的发生有推动作用。现就不同生命时期应激与双心病发病的关系相关研究进行综述。

1 孕期应激与双心病的关系

孕期是女性一生中至关重要的时期。孕期女性受孕激素的影响其内分泌系统会发生巨大变化，在此基础上孕期应激暴露将会对女性机体内分泌系统造成双重影响，从而导致不良妊娠发生率增加[5]。双心病的萌芽阶段始于孕期应激暴露。

孕期应激对早期妊娠有重大影响。孕妇长期处于焦虑和烦躁不安的状态极有可能导致胎儿心脏结构上的缺陷及骨骼畸形；长期的焦虑状态对胎儿出生时的身体素质也将产生不利影响[6]。研究[7]表明，胎儿在出生前环境的改变会对胎儿的生理系统造成永久性影响，包括许多非遗传性因素的影响，如非遗传性慢性病的发生。有研究显示[8]，成人心血管疾病的易患性是在胎儿时期“编辑的程序”，这与Michele的动物实验结果一致。孕期应激对母体的影响贯穿着整个妊娠期，中晚期妊娠的内分泌功能也会收到影响，主要表现在促肾上皮质激素释放激素(CRH)等激素释放增加，容易引起早产、流产。如果孕期应激持续到妊娠晚期，则会增加妊娠期高血压等疾病的发生风险，同时可能会造成低体重儿，严重影响胎儿出生时的身体素质[9]。近年来研究[10]发现，胎儿神经发育异常及后天智力发育障碍均与母亲孕期长期处于应激不良状态有关。一项针对孕期心理应激及胎儿出生后两周智力发育情况的调查也证实了这一观点[11]。由此可见，孕期各个阶段应激与胎儿出生时的身体素质都有密切关系，孕期应激暴露可能会使胎儿输在“生命质量的起跑线”上。

精神学家发现母体孕期应激暴露引起胎儿期神经、内分泌紊乱可能与胎儿成年后罹患精神失调症、精神分裂症和抑郁症等精神、心理性疾病有关。一项研究[12]发现，各种社会和个人因素所引起的应激往往会导致孕期母体神经和内分泌系统紊乱，从而影响子代神经系统的正常发育，这种影响一直持续到子代成年，使其成年后罹患以自闭症为主的各种心理性疾病的风险增加。英国学家Barker提出的“DOHaD”理论中明确指出，人类在早期发育过程中经历的不利因素和应激不仅会造成机体生理上的改变，更会对机体心理上造成持续性或永久性的损伤[13]。范粉灵等[14]发现孕期心理应激暴露对婴幼儿的性格发展、智力发育、行为认知、心理活动等方面均有一定影响，进一步研究[15]表明母体孕期应激影响胎儿的大脑发育及胎儿的心理发育可能与母体糖皮质激素分泌增多有关。由此可见孕期应激暴露在婴儿出生之前就为双心病的发生埋下了隐患。

2 童年应激与双心病的关系

童年期是建立社会认知及心理认知的重要阶段，此阶段的生长发育对人的一生至关重要。大量研究[16]已经证明，童年期应激事件会对儿童的生长发育、精神心理行为及某些疾病的发生发展产生深远的影响。多种因素影响着童年期应激，且应激的复杂性也随着社会发展而趋于严重。

家庭环境是儿童成长过程中接触最多的环境，其对儿童的健康成长发挥重要作用。与家庭环境有关的各种不利因素所带来的童年应激严重威胁儿童正常的生长发育。有问卷调查结果显示富裕的家庭环境中长大的孩子罹患肥胖症和过敏反应的概率明显高于正常家庭或贫穷家庭的孩子，而贫穷家庭的孩子则更容易表现出发育迟缓[17]。目前留守儿童问题也日趋严重，我国大部分留守儿童分布在经济比较落后的地区，隔代抚养更容易使儿童在生活饮食上营养缺乏而造成发育不良、身材矮小等一系列问题[18]。家庭环境所带来的童年应激暴露势必严重影响儿童的健康成长。

研究[19]发现儿童期是身体成长的脆弱期，儿童虐待极易引起儿童身体上的伤害，严重时可导致残疾。Duran等[20]发现虐待对儿童身体所造成的伤害严重影响儿童正常的生长发育，更严重时可破坏儿童正常的免疫系统，造成免疫力下降，引发各种疾病。正确认识并避免儿童虐待对儿童的健康成长是非常有意义的。

社会环境所带来的童年应激也会对儿童的身体成长造成很大影响。例如经历过地震的儿童在成年后罹患心血管疾病的概率远大于未经历过地震的儿童[21]。有研究[22]显示童年应激与中老年时期躯体生理性损害的发生呈正相关，在童年期受到应激的人群在44岁时无论是神经内分泌系统还是心血管系统都会受到影响。可以看出，儿童期应激对儿童的健康成长影响深远，值得关注。

良好的家庭环境与问题儿童的发生率呈负相关[23]。调查结果显示，不完整家庭的儿童罹患焦虑和抑郁的概率高于同期正常家庭的儿童[24]。一些学者认为留守儿童经历亲子分离、隔代抚养、缺乏呵护和教育，可能会导致性格内向、孤僻，并伴有自卑、焦虑、抑郁等心理问题[25]。一项针对被虐待儿童的研究[26]发现，儿童虐待往往会产生长久影响，由此引发的许多不良心理如抑郁、紧张、焦虑常常会伴随一生。Duran等[20]发现有童年应激暴露与成年后罹患创伤后应激障碍及物质滥用、心境障碍、自杀现象等问题行为的发生也存在显著联系。童年期应激在影响儿童近期生理心理的同时对机体远期功能也会产生一定消极影响。由此可见，童年期应激的暴露在很大程度上促进着双心病“生根发芽”。

3 青春期应激与双心病的关系

青春期是人一生中第二次也是最后一个生长发育时期，此阶段的正常发育显得尤为重要。近年来研究已经证实，青春期应激暴露可能会造成青春期发动时相提前，对正处于第二性征发育的青少年的正常生理、心理发育具有消极影响。在20世纪80年代初就有文献[27]提出过青春发动时相的异常(提前或推迟)与青春期身体发育及不良心理甚至成年后的心理健康、躯体健康、社会适应、性行为异常存在一定关系。

由于营养状况、遗传因素等导致的青春期发动时相提前带来的早熟不仅会对青少年的生长发育造成伤害，还会增加成年期后某些疾病发病的风险[28]。目前研究[29]已证明青春期发动时相提前与代谢综合征有着紧密的联系，如男性青年的肾上腺皮质功能初现时间的提前会增加肥胖、心脑血管疾病、代谢综合征及其相关并发症的发病风险，女性青年肾上腺皮质功能初现时间的提前出现则会增加成人期发生多囊卵巢综合征的风险。青春期发动时相的提前不仅会影响青春期正常的身体生长发育，对机体成年期心血管疾病发生也具有一定的促进作用[30]。Jordan等[31]进一步研究发现青春期发动时相的提前可能会增加机体成年后某些恶性肿瘤的患病风险。

青春期发动时相的提前，需要机体在短时间内接受生理变化以及调整自身心理去适应，可能使其精神压力增大，焦虑和暴躁，甚至发生心理性疾病[32]。一些研究[33]认为青春期发动时相提前的青少年心理上还未真正成熟，再加上青春期身体代谢的改变，极有可能引起青少年心理消极情绪，使青少年罹患焦虑、抑郁等心理性疾病的风险增加，Stice等[34]的研究结果也证实了这一观点。一项针对931名的24岁青年的调查研究[35]发现，青春发动时相提前的青年与青春发动时相正常或延迟的青年患抑郁、焦虑等心理性疾病的差异存在统计学意义。青春期发动时相的提前不仅影响青少年生理上的健康成长，更在很大程度上影响着青少年的心理状况，青春期应激暴露推动着双心病的发病。

4 成年期应激与双心病的关系

成年群体暴露于来自工作、生活和家庭等各方面的压力可能会导致成年期应激，研究发现这些成年期应激可能会造成机体罹患各种心血管疾病及心理性疾病，导致双心病的发生。

工作压力已经成为成年期应激的主要原因之一。Heidt等[36]对医生群体进行研究发现长期的压力会促进最原始的造血祖细胞增殖，可能会导致心肌梗死和中风等心血管疾病的发生，动物实验也验证了这一观点。流行病学研究[37]表明，面临巨大社会和生活压力的人，与正常人群相比更容易在血管内积累脂肪斑块而罹患动脉粥状硬化，斑块中含有大量的脂肪和胆固醇及引起血管壁炎症的单核细胞和中性粒细胞，如果斑块脱落随血流到达其他部位，又增加了卒中和心脏疾病发生的可能性。进一步研究[38]发现，长期面临压力会导致机体处于紧张应激状态，血液中肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加，机体的血压、血糖都会相应升高，同时伴随着血管收缩和心率加快，长期必然会导致心血管疾病。上述研究结果提示成年期应激暴露和机体的生理功能存在一定相关性，严重威胁着机体健康。

成年期心理压力长期聚积势必会导致某些心理性疾病的发生。一项针对护士群体的研究[39]发现，重症监护室护士的压力源大于普通护士，心理健康水平也明显低于普通护士。压力所带来的一系列心理性疾病如抑郁症、焦虑症、自闭症等已经严重威胁到人类健康。成年后的压力应激因素对机体生理和心理上都存在显著的消极影响，而这些消极影响直接导致了双心病的发生。

综上所述，双心病正逐渐成为威胁人类健康的主要疾病之一。近年来随着心理健康逐渐受到重视及双心医学的不断发展，越来越多的人在关注躯体健康的同时逐渐主动去关注心理健康，双心病的问题也受到更多学者和专家的重视。目前国内对生命不同时期与双心病发病的关系缺少相关研究，多数人没有意识到双心病的发生始于生命早期应激暴露，而生命其他阶段应激暴露是双心病发生发展的重要推手。探讨不同生命时期应激和双心病发生的关联，可为指导预防双心病提供科学依据。