蛋白琥珀酸铁联合促红细胞生成素对早产儿贫血及HIE的疗效观察

吕国锋

(莱芜市妇幼保健院儿科，山东 莱芜 271100)

几乎所有早产儿都会出现贫血，且胎龄越小，体重越低, 贫血发生愈早,程度越重，持续时间越长。贫血可致早产儿各脏器发育差, 生长迟缓，易感染。对早产儿重度贫血的治疗，多给予输血治疗，近年来红促细胞生成素的及早介入对早产儿贫血进行防治，取得了一定的效果。本研究通过对HIE早产儿应用蛋白琥珀酸铁及重组人促红细胞生成素(rHu-EPO)，观察其对早产儿贫血的防治作用和对神经发育的影响。

我们从2015年12月至2016年6月运用蛋白琥珀酸铁及rHu-EPO防治早产儿贫血及HIE，效果明显，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年12月至2016年6月收治的符合HIE诊断标准[1]的早产儿56例，胎龄32～36周，出生体体重1000～2000g，其中男30例，女26例。出生时无贫血、溶血、严重感染及先天性疾病，病情相对稳定。随机分为两组：实验组28例，对照组28例，两组早产儿在性别、胎龄、出生体重、出生时红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、网织红细胞(Ret)等方面比较无显著性差异(P>0.05)。

1.2 实验方法 两组综合治疗方法相同，维持体温、血糖、血压、血氧等内环境的稳定，对症支持治疗主要包括抗感染、静脉营养、病理性黄疸的给予蓝光照射等治疗。两组早产儿均于出生1周后同时给与口服VitE 5mg/d、叶酸5mg/kg.d、铁元素5mg/kg.d(对照组给予多维铁，实验组给予蛋白琥珀酸铁)，肌注维生素B12 100μg/w，共5周。在此基础上，实验组于生后1周予 rHu-EPO(山东阿华生物药业有限公司，批号S20030021)250IU/kg/次，隔日1次，每周3次，皮下注射，共5周。

1.3 评判指标 两组早产儿均于治疗前、治疗后1w、3w、5w查红细胞、网织红细胞、血红蛋白等的变化。两组早产儿纠正胎龄40周时做新生儿行为神经测定( NBNA )及体重测量，以了解其神经系统及整体发育情况。

2 结果

2.1 两组早产儿出生后RBC和Hb均逐渐下降，约在生后前两周下降幅度最大，但实验组下降程度较对照组明显低，两组对比有显著性差异(RBC:t1w=4.62,t3w=3.96,t5w=5.03；Hb:t1w=6.87,t3w=8.40,t5w=5.69)。两组早产儿生后Ret逐渐下降，于第2～3周开始明显回升，约第3周左右到达最高水平，之后再次下降，各治疗阶段实验组均高于对照组(t1w=4.21,t3w=5.02,t5w=5.34)，并且输血率较对照组低(x2=5.42)，两组对比有显著性差异(P<0.05)。见表1、2。

表1 对照组和实验组早产儿RBC(×109)、Hg(g/l)、Ret(%)的变化

表2 对照组和实验组早产儿输血率对比

2.2 两组早产儿在纠正胎龄40周时做NBNA(t=4.12)及体重(t=10.63)测量，实验组均明显高于对照组P<0.05，见表3。

表3 纠正胎龄40周时对照组和实验组早产儿NBNA及体重(g)的变化

3 讨论

贫血是早产儿的常见疾病，可累及其他系统的发育，严重者可影响早产儿的生存质量[1]。研究表明导致早产儿贫血的主要因素是EPO产生不足，早产儿EPO的产生部位在肝脏，肝脏对缺氧的敏感性较肾脏差，不能及时产生EPO，并且早产儿EPO的清除率大于足月儿。而EPO的主要功能是促进红细胞分化和成熟，抑制红系祖细胞凋亡，刺激红系向成熟红细胞增殖分化。这为rHu-EPO防治早产儿贫血提供了理论依据[2]。所有早产儿出生后前几周均有血红蛋白下降, 而且胎龄越小,体重越低, 贫血出现越早， 程度越重, 持续时间越长。因为早产儿贫血多发生在生后 3～ 8周, 但EPO作用缓慢, 一般在治疗后 2- 3周显效。我们根据国内外临床已有的经验, 采用普遍认可的最适剂量 750U /( kg. w )，在生后 1周内即开始治疗, 结果明显减少了该组早产儿贫血发生率，两组对比差异显著。这表明 rHu-EPO防止早产儿贫血疗效确切[3]。Ret增减可反映骨髓造血功能的盛衰, 据报道 Ret是 rHu- EPO疗效最敏感的指标。本研究所有患儿均及时补充了造血原料，只有实验组早产儿在生后1周应用rHu-EPO，结果显示实验组患儿RBC及Hg虽下降，但比对照组下降幅度小，这表明rHu-EPO防治早产儿贫血较单纯补充造血原料治疗贫血效果显著。

早产儿由于铁储备低，补充铁剂治疗尤为关键。蛋白琥珀酸铁和多维铁均为临床治疗缺铁性贫血效果肯定的非离子状态的复合铁制剂，但有关防治早产儿贫血的报道并不多见，尤其是蛋白琥珀酸铁口服溶液，因此，本研究选择蛋白琥珀酸铁和多维铁进行对照研究口服铁剂防治早产儿贫血的有效性和安全性。

Berglund 等的研究亦显示铁剂补充可减少低出生体重儿发生缺铁性贫血的风险；补充铁剂可以提高早产儿和低出生体重儿铁状态相关的血液学指标，降低铁缺乏和缺铁性贫血的患病率[4]。由此可见，铁剂补充可改善早产儿尤其是 VLBWI 的铁代谢状况，低缺铁性贫血的发生风险。本研究结果显示，补充蛋白琥珀酸铁可维持早产儿的 Hb 在同月龄的正常水平。并且蛋白琥珀酸铁较多维铁口味好，易吸收，因此，对于早产儿而言，服用蛋白琥珀酸铁更有效。

早产儿神经系统发育不完善，容易出现神经元结构破坏、突触形成异常、神经传递异常等，导致缺氧缺血性脑病、脑室周围白质软化等各种脑损伤。研究发现EPO及受体在正常脑组织中均有表达，对神经系统的正常发育有重要作用[5]。动物试验已经证实EPO对于神经系统的保护作用，主要是减少缺氧缺血性脑损伤，减少脑细胞的凋亡，保护、营养神经，诱导血管生成，促进神经祖细胞的生成等[6]。早产儿脑损伤的发生除与早产儿自身因素如未成熟脑血管 /室管膜解剖缺陷、少突胶质细胞及轴突发育不完善、生长因子等内源性保护因子缺如等有关外, 还与感染、缺氧缺血再灌注所导致的炎症反应及发育不成熟有关的神经元坏死、神经元结构破坏、突触形成异常、神经传递异常等导致有关[7,8]。EPO有直接的抗凋亡作用和延迟的神经保护作用、神经营养、诱导血管生成作用、通过调节多能干细胞促进神经祖细胞的生成和迁移到破坏、坏死的神经组织,可以对抗上述早产儿的脑损伤[9]。我们在研究设计中所以早期应用EPO, 除了考虑到 EPO治疗贫血要在 EPO应用后2周左右见效外, 另一个主要的原因就是考虑到早期应用 EPO对早产儿脑损伤的早期治疗。本研究在应用 EPO治疗后, 通过新生儿行为神经测定来评价早产儿的神经发育情况, 治疗组早产儿的 NBNA得分均值是 38.56±3.85, 对照组早产儿 NBNA得分35.23±1.70，P<0.05, 差异有显著性, 说明 EPO对早产儿的神经发育确有促进作用。分析其原因可能有：rHu- EPO可能通过早产儿发育不完善的血脑屏障, 从而对未成熟脑有神经营养、保护和发育促进作用。rHu-EPO可以通过纠正早产儿贫血改善氧供, 尤其是需氧量大的脑组织的氧供。rHu-EPO可通过纠正早产儿贫血改善其全身各组织器官的功能状态并促进其发育, 从而促进神经系统的发育。本研究通过对HIE早产儿早期应用rHu-EPO，在纠正胎龄 40 周时的 NBNA 评分明显高于对照组，表明对早产儿有神经保护作用，与目前国内外大多数研究结果基本一致。同时患儿体重增长较对照组明显，考虑患儿贫血及神经症状减轻后，胃肠功能等其他系统均有好转，患儿营养的摄入和利用均可提升，有助于整体情况的发育。

综上所述，蛋白琥珀酸铁联合rHu-EPO对早产儿贫血和HIE均有良好疗效，且无明显不良反应, 故非常值得临床推广采用。

[1]金汗珍，黄德珉，官希吉.实用新生儿学 [M].第3版，北京:人民卫生出版社，2003:636- 639.

[2]李松，商广芝，李淑芹．早产儿贫血临床分析[J]．中国现代医药杂志，2010，12(2): 74-75.

[3]Rosebraugh MR, Widness JA, Veng-Pedersen P. Multidose optimization simulation of erythropoietin treatment in preterm infants[J]. Pediatr Res, 2012, 71(4 Pt 1): 332-337.

[4]Rao R, Georgieff MK. Iron therapy for preterm infants[J]. Clin Perinatol, 2009, 36(1): 27-42.

[5]Sims B，Clarke M，Njah W，et al. Erythropoietin-induced neuroprotection requires cystine glutamate exchanger activity[J].Brain Res，2010，1321:88-95.

[6]Kang YJ，Digicaylioglu M，Russo R，et al. Erythropoietin plus insulin-like growth factor-I protects against neuronal damage in a murine model of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders[J]. Ann Neurol，2010，68(3):342-352.

[7]周匡果，周向阳，常立文.重组人类促红细胞生成素治疗新生儿缺血缺氧性脑病疗效及安全性Meta分析[J].Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct. 2011，26 (10)：770-775.

[8]赵保明，赵莉，耿慧慧.促红细胞生成素对低氧状态下神经干细胞增殖、分化的影响[J]. 蚌埠医学院学报，2010;135(1):4-6.

[9]McPherson RJ，Juul SE． Recent trends in erythropoietin-mediated neuro-protection[J].Int J Dev Neurosci，2008，26(1):103-111．