冠状动脉旁路移植术中移植血管选择的研究进展

陈白浪，魏民新

(1 天津医科大学总医院，天津300052；2 深圳市孙逸仙心血管医院)

冠状动脉旁路移植术(CABG)是冠状动脉粥样硬化多支病变的主要治疗方案，其中移植血管的选择至关重要。经过几十年的发展，CABG中的移植血管从最初的大隐静脉到乳内动脉、桡动脉，再到动静脉的联合移植，取得了很大的进展。然而，仅以自体动静脉作为CABG移植血管的来源不可避免地会遇到移植血管短缺的问题。为解决这个问题，同时减少自体血管取材并发症的发生，学者们开始着手人工血管的研制，其中组织工程血管的研制为解决移植血管短缺问题提供了新的思路。现将目前CABG中移植血管的选择应用进展情况综述如下。

1 自体静脉作为移植血管

大隐静脉因其位置表浅、取材简便，很早就作为移植血管用于CABG中，且在很长一段时间内被作为标准移植血管而沿用。但由于其远期通畅率较差，现更多的被用于动静脉联合移植术中。然而随着新技术的出现，如外支架、无接触技术、基因疗法、抑制平滑肌增生的药物等，大隐静脉的远期通畅率得到了显著的提升。

近年来，通过在静脉移植血管外加人工材料的外支架，显著提高了静脉移植血管的远期通畅率。不同材料对静脉移植血管远期通畅率的影响也有不同的效果，目前用于外支架的材料有聚乙醇酸、涤纶等。郭占芳等[1]研究了非限制性有孔硅胶管支架、自体筋膜组织支架和氰基丙烯酸酯胶黏剂支架，结果显示非限制性有孔硅胶管支架在防止静脉移植后血管再狭窄方面效果更好，且证实了其具有预防血栓发生和血管内膜增生的作用。不仅如此，在应用外支架的基础上做一些改变，如将大隐静脉搭桥于右冠状动脉基础上，避免将外支架固定于吻合口，使用缝线而不是金属夹结扎大隐静脉侧支，可进一步改善静脉移植血管的通畅率[2]。由于静脉移植血管外支架技术目前在国内应用不广，目前有关不同材料外支架的特点以及外支架对不同基础疾病的通畅率影响等还缺少足够的临床资料。

无接触技术通过保留血管内皮的完整性，有效地提高了静脉移植血管的通畅率，目前已应用于大隐静脉的移植。Kim等[3]研究表明，采用无接触技术采集的大隐静脉移植血管的早期和1 年通畅率得到了显著提升。Samano等[4]研究表明，在>75岁且合并较多基础疾病的冠状动脉粥样硬化患者中，用无接触技术采集大隐静脉搭桥于左前降支，与左乳内动脉相比，术后6年通畅率相近，表明在伴有多种并发症的老年患者中，无接触技术取出的大隐静脉在未来或许可取代乳内动脉。

基因疗法对改善静脉移植血管通畅率也起到了一定的作用。Meng等[5]以家兔为试验对象，将载有一氧化氮合酶基因的质粒转染至静脉移植血管，诱导一氧化氮合酶的合成，与对照组相比，实验组新生内膜减少了64%，验证了其功效。基因疗法虽然在基础研究阶段取得了一定的进展，但由于技术不成熟等原因迟迟未能应用于临床。

抑制平滑肌增生的药物对静脉移植血管通畅率也有一定的作用，如P2Y拮抗剂(如替格瑞洛)、血小板受体拮抗剂(如沃拉帕沙)、免疫抑制剂(如紫杉醇)等，也可在一定程度上提高静脉移植血管的远期通畅率[6]。

2 自体动脉作为移植血管

2.1 乳内动脉 自从乳内动脉作为移植血管应用于CABG以来，因其良好的远期通畅率得到了广泛的应用。目前认为乳内动脉高通畅率与其能分泌血管扩张因子，有较强的抗血栓能力有关[7]。虽然乳内动脉移植血管因容易出现胸骨不愈合而限制了部分患者的应用，但新技术的运用、相关药物的研发等在一定程度上增加了移植血管的远期通畅率。

改良的碳水化合物切割技术是采集乳内动脉的新技术，它由电灼装置和二氧化碳鼓风机组成，结合了电灼剥离、持续控制的气体吹扫与盐水灌溉雾技术。使用二氧化碳有助于将乳内动脉保持在扩张状态，因此术中能见度得到增强并且避免了损伤；额外使用盐水可有效防止由于气体吹动导致的动脉干燥，盐水还能减少电极叶片处产生的热量，减少热损伤。该技术可以防止由痉挛引起的早期低流量状态，提高了乳内动脉的血流量，使CABG患者受益颇多[8]。

“骨骼化血管”与传统动脉移植血管取材方式相比，不仅延长了移植血管的长度，扩大了内径，还由于其最大限度地保留了供应胸骨的侧支循环血管而减少了开胸并发症的发生，且移植通畅率较传统血管取材方式比较未见降低[9]。Ji等[10～12]研究发现，使用原位骨骼化右乳内动脉对左前降支进行血运重建可获得优异的动脉移植血管中期通畅率;不仅如此，通过使用骨骼化左乳内动脉对左冠状动脉系统进行血运重建，与单独移植比较，使用序贯移植可获得更优异的院内和中期临床结果以及较高的移植血管通畅率。

研究[13，14]表明，与单侧乳内动脉移植比较，双侧乳内动脉移植能够降低再次血运重建的风险，提高患者的远期生存率。而Rubino等[15]的研究表明，常规使用双侧乳内动脉移植的老年患者，由于胸骨伤口感染的风险增加，急诊手术患者早期死亡的风险也显著增加，因此他们建议双侧乳内动脉移植应仅保留给稳定型冠心病、无明显的基础疾病及有长期预期寿命的患者。

相关药物的应用也可在一定程度上减少乳内动脉移植中出现的痉挛。原花青素B2在体外实验[16]中起到了血管舒张剂的作用，研究认为其内皮依赖性松弛效应主要是由内皮细胞的NO合成、分泌增加以及前列环素引起，但其是否能用于临床还有待研究证实。Guzeloglu等[17]在应用地尔硫卓或罂粟碱预防血管痉挛的基础上，CABG术前应用卡维地洛，不仅减少了地尔硫卓或罂粟碱的剂量，还增加其舒血管作用，减少了CABG术中左乳内动脉痉挛的发生率。

吻合方式的改变在一定程度上也可以提高动脉移植血管的通畅率。乳内动脉用于冠脉搭桥吻合方式有多种，包括带蒂乳内动脉的远端直接吻合术、游离乳内动脉-冠状动脉旁路术以及和其他移植血管一起使用的“I”或“Y”形的复合旁路术或翻转吻合术，不同吻合术式有不同特点。Glineur 等[18]曾报道双侧乳内动脉“Y型”序贯移植较乳内动脉联合大隐静脉移植有更好的远期生存率。

2.2 桡动脉 桡动脉在20世纪70年代由Carpentier首先应用于临床，后来由于其容易发生痉挛等原因而逐渐减少了其应用。现在，相关抗痉挛措施的出现，使得桡动脉移植又重新得到了重视。Schwann等[19]的研究表明，使用桡动脉搭桥能使患者获得更好的远期生存率，但亚组分析的结果却指出，使用胰岛素治疗的患者并没有从中获益。王东文等[20]对168例实施CABG患者的临床资料分析结果显示,与大隐静脉移植血管相比，70岁以上CABG患者应用桡动脉移植血管并未增加手术风险，桡动脉移植血管可以更多地在老年患者中应用。一项单中心桡动脉移植的回顾性研究[21]发现，在适当考虑目标血管区域和狭窄程度的情况下，无论近端吻合部位如何，作为次级导管的桡动脉均可以有效地用于心肌血运重建。

桡动脉内窥镜采集(endoscopic radial artery harvesting，ERAH)与桡动脉开放采集(open radial artery harvesting，ORAH)相比，ERAH减少了伤口并发症，改善了美容效果，而且不影响移植血管的通畅率或死亡率[22]。非接触技术用于桡动脉也能很好的改善血管通畅率,Blitz等[23]研究认为，无论ERAH亦或ORAH，非接触技术都能够很好的改善桡动脉的通畅率。

新药物的研发有效的预防了桡动脉的痉挛。2014年，Watanabe等[24]报道了一种新型Rho激酶抑制剂——法舒地尔，其与传统的罂粟碱溶液以及维拉帕米+硝酸甘油混合液相比，扩张桡动脉以及提高桡动脉血流量的效果更显著。Sun等[25]的实验发现，氯吡格雷与阿司匹林合用较单用阿司匹林相比没有增加术后风险，且可以提高桡动脉移植成功率。Shipulin等[26]术中使用一种钙调蛋白抑制剂氯丙嗪溶液，有效地预防了桡动脉的痉挛，证明该方法可以很好的防止桡动脉移植血管的围手术期痉挛。

3 组织工程血管作为移植血管

早在20世纪50年代，人工合成血管就被用于外周血管病变的治疗。然而随后产生的急性及亚急性的血栓形成，使其效果不尽如人意。大口径人工合成血管目前已应用于临床大动脉的替换，且远期通畅率效果满意。与大口径人工合成血管不同，小口径人工合成血管(内径≤6 mm)由于与天然血管的顺应性不匹配，以及血栓形成、内皮增生、炎症反应、免疫排斥等问题，使得其近、远期通畅率较自体血管相比还有很大的差距，限制了其应用。为解决这些问题，组织工程血管随之兴起。组织工程血管是运用工程学、材料科学和生命科学的原理和方法，模拟目标组织的结构和功能，利用血管壁的正常细胞和生物可降解材料来制备、重建和再生血管替代材料。然而其合成技术要求高，难以大规模生产，且易受材料本身的性质影响，还缺乏中远期的实验数据支撑，使其目前仍停留在基础研究阶段。然而随着人工血管材料的改进及相关防血栓、内皮增生、抗炎技术的进步，组织工程血管或许能在未来有更好的应用价值。

为降低内膜增生、血栓形成等问题，人们进行了很多尝试。Zhang等[27]通过应用磺化丝素蛋白修饰强化的聚四氟乙烯，不仅提高了人工血管的通畅率，还促进了内皮细胞的覆盖。Sugiura等[28]将原弹性蛋白接种到人工血管内腔表面，通过控制血管平滑肌细胞增殖，并减少体内新生内膜增生，证明了原弹性蛋白可能是预防生物可吸收性内膜增生的有效方法。研究[29]显示，5-氨基咪唑-4-甲酰胺1-b-D-呋喃核糖苷(AICAR)可以通过增加细胞的新陈代谢、自噬和分化来改善血管平滑肌细胞(VSMC)的正常功能，还可以通过抑制VSMC的增殖和表型转换来降低移植血管中的内膜增生，使其成为一种很有前景的药物，可用于CABG患者的术后用药和血管内支架的表面涂层。Chen等[30]研究发现，通过间充质干细胞外泌体上的klotho蛋白捕获内皮祖细胞，可以促进组织工程血管的早期内皮化，并且装载腺苷激酶siRNA的外泌体还可以通过细胞保护和局部微环境的优化来维持组织工程血管的远期通畅率。

在构建小口径人工血管方面，人们也在尝试不同的技术方法。Wu等[31]模仿人体血管的三层结构，开发了一种新型三层管状移植血管。三层管状移植血管由不同的材料构成，每层都有一定的拉伸机械强度和伸长率，为整个管状结构提供拉伸和压缩支撑。体内实验结果显示，三层管状移植血管在皮下植入10周后出现细胞浸润、支架生物降解和大量胶原蛋白生成，显示出三层管状移植血管较好的生物相容性和组织再生能力。

以上体外制作组织工程血管的方法，大多数涉及复杂的体外制备步骤、脱细胞构建体或合成材料掺入组织工程血管。理想情况下，血管置换将完全由细胞化的自体组织完成，不会引起任何免疫反应，并具有体内重塑的能力，即体内组织工程血管。体内组织工程血管是通过人体对植入的生物材料的异物反应，利用宿主环境作为新组织生成的生物反应器，通过在移植血管表面覆盖内皮、平滑肌细胞等，在患者体内构建出整个移植血管。由于该移植血管完全由自体组织构成，因此以这种方式制造的组织工程血管将是无毒的，不会引起免疫反应，显示出了其巨大的发展潜能[32]。

综上所述，对于CABG，目前还处于自体血管移植阶段，从大隐静脉到乳内动脉、桡动脉，不同的移植血管各有利弊，且远期通畅率不尽相同。新技术的运用、相关药物的研发等，使得自体血管移植通畅率较前有了很大的提升。然而部分患者可能存在待移植血管部位的病变，如双下肢静脉炎等，往往找不到合适的自身移植血管。通过组织工程技术制作的人工血管，虽然在体外实验中取得了一定的进展，但由于血栓形成、内皮增生、炎症反应、免疫排斥等问题，使得其近、远期通畅率与自体血管相比还有很大的差距。希望随着人工血管材料的改进及血栓形成、内皮增生防治措施和抗炎等技术的进步，人工血管能在未来有更好的应用前景。