小细胞肺癌的免疫及靶向治疗药物研究进展

田晴文，耿良

(郑州大学附属肿瘤医院，郑州450000)

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，占肺癌的15%～20%，具有其独特的自然病史，病因主要与吸烟有关。美国癌症分期联合委员会第8版最新分期系统将SCLC分为局限期和广泛期，局限期SCLC定义为Ⅰ～Ⅲ期(任何T,任何N,M0)可以安全地给予根治性放疗，除外多个肺结节、太广泛的T3～T4或肿瘤/淋巴结体积太大无法在一个可以耐受的放疗计划中完成；广泛期SCLC定义为Ⅳ期(任何T,任何N,M1a/b)或由于多个肺结节、太广泛的T3～T4或肿瘤/淋巴结体积太大无法在一个可以耐受的放疗计划中完成。SCLC的特征是肿瘤细胞倍增时间短、增殖比率高、广泛转移早，初期对放化疗敏感，但极易复发和耐药[1]。目前SCLC的治疗方式单一，为了延长患者的生命，探索新的治疗方法显得尤为迫切。近年来，免疫治疗和靶向治疗已经在非小细胞肺癌领域取得突破性的进展，在SCLC领域也开展了许多相关临床试验，虽然大多数的结果都是阴性的，但是相关临床试验的研究结果给未来SCLC的治疗带来了希望，现将小细胞肺癌的免疫及靶向治疗药物研究进展情况综述如下。

1 SCLC的免疫治疗药物

免疫系统能够检测和根除肿瘤细胞，这为肿瘤的免疫治疗提供了理论基础[2]。抗肿瘤免疫应答由抗原呈递细胞(APCs)摄取和处理肿瘤蛋白抗原引发，随后激活T细胞，T细胞通过其受体与肿瘤细胞的主要组织相容性复合物之间相互识别并直接杀死肿瘤细胞[3]。免疫治疗不但可以提高机体免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的能力，而且对正常组织影响轻微，近年来备受关注。目前关于SCLC免疫治疗药物的研究有限，主要包括免疫检查点抑制剂、干扰素(IFN)和肿瘤疫苗。其中，免疫检查点抑制剂是最有前景的治疗药物。

1.1 免疫检查点抑制剂

1.1.1 细胞毒性T细胞相关抗原4(cy-totoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制剂 CTLA-4是表达于活化的T细胞表面的跨膜蛋白受体，也是目前表征最好的免疫检查点。CTLA-4通过与APCs表达的配体CD80/CD86的结合，为T细胞提供抑制性信号[4]。在正常情况下，CTLA-4有助于限制炎症反应并保持对自身抗原的耐受，即防止自身免疫，但是，CTLA-4也可通过抑制抗肿瘤免疫而发挥反作用。CTLA-4抑制剂可以去除抑制性信号并激活机体的抗肿瘤免疫力。ipilimumab是一种CTLA-4抑制剂，2011年被FDA和EMA批准用于无法手术或转移性黑色素瘤患者的治疗[5,6]，关于SCLC的相关免疫治疗也在研究中。一项入组334例SCLC患者的Ⅱ期临床试验[7]结果显示，ipilimumab+紫杉醇+卡铂治疗对比紫杉醇+卡铂治疗，可以延长患者的总生存期(Overall Survival，OS)，同时可以提高患者的免疫相关无进展生存期(immune-related progression free survival,irPFS)。然而随后的一项入组1132例SCLC患者的Ⅲ期临床试验[8]结果显示， ipilimumab+依托泊苷+顺铂治疗与安慰剂+依托泊苷+顺铂治疗的患者中位OS分别为11.0个月和10.9个月，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为4.6个月和4.4个月，表明化疗过程中加入ipilimumab并不能显著提高患者的OS与PFS。虽然Ⅲ期临床试验结果并不尽如人意，但是ipilimumab用于SCLC患者治疗的相关临床试验仍在进行中。

1.1.2 程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)抑制剂 与CTLA-4类似，PD-1也是一种T细胞的负性调控因子，PD-1通过与其主要配体PD-L1结合而起到抑制T细胞免疫的功能，PD-1抑制剂可阻断其结合从而增强T细胞的抗肿瘤活性。PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab已被FDA和EMA批准用于治疗晚期黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，目前关于PD-1抑制剂治疗SCLC患者的临床试验也显示了不错的结果。有研究[9]显示，pembrolizumab在PD-L1阳性的SCLC患者中有良好的抗癌活性，客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)可达35%，中位 PFS可达1.9个月，中位OS可达9.7个月。2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了pembrolizumab治疗复发性SCLC患者的一项Ⅱ期临床试验结果，该试验入组了107例复发性SCLC患者，中位随访期为10.1个月，ORR为18.7%(其中PD-L1表达阳性的SCLC患者的ORR为35.7%),中位PFS为2.0月，中位OS为9.1个月。该研究结果表明，pembrolizumab在复发性SCLC患者的治疗中效果较好，尤其是在PD-L1表达阳性的患者中效果更佳。

1.1.3 CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂 ipilimumab和nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅰ期研究[10]结果显示，ipilimumab和nivolumab联合治疗优于单独用药，且治疗反应快速而持久，从而为SCLC患者的双药联合免疫治疗提供了新模式。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验[11]中, 复发性SCLC患者分别接受单用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治疗,单用nivolumab 3 mg/kg有效率为10%, nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg联合治疗有效率为23%,nivolumab 3 mg/kg+ ipilimumab 1 mg/kg联合应用有效率为19%。因此，对于初始治疗后6个月复发的SCLC患者, 2017年美国国立综合癌症网络小组添加了nivolumab和nivolumab+ipilimumab作为SCLC患者的后续治疗选择。

1.2 IFN 德国的一项Ⅱ期临床试验[12]评估了SCLC患者IFN-α、IFN-γ与常规化疗药物联合应用的疗效，该研究入组了164例SCLC患者,随机分为常规化疗(卡铂+异环磷酰胺+依托泊苷)组、IFN-α+常规化疗组、IFN-γ+常规化疗组、IFN-α+IFN-γ+常规化疗组，结果显示，四组患者的中位OS在总体人群中没有显著差异,但在亚组分析中显示, 在局限期SCLC患者中IFN-α+常规化疗组的中位OS显著高于其他组，虽然更多的患者在IFN-α+常规化疗组中的毒性高于常规化疗组，但毒性通常较轻且易于控制。

1.3 p53肿瘤疫苗 p53基因是一种抑癌基因，该基因在大多数SCLC患者中突变，p53肿瘤疫苗是一种重组人p53腺病毒制品(Adp53)。1995年FDA首次批准了Adp53制品用于治疗恶性肿瘤的临床试验。2016年，美国弗罗里达州的一项关于Adp53治疗SCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验[13]入组了29例广泛期SCLC患者，常规化疗后间隔14 d给予Adp53，结果发现有16例患者有明显的p53特异性免疫反应，表明常规化疗联合Adp53或许是一种有效的治疗SCLC的方法。

2 SCLC的靶向治疗药物

2.1 受体酪氨酸激酶抑制剂 在SCLC患者的临床试验中已经研究了多种受体酪氨酸激酶抑制剂，不幸的是，大多数研究结果都是阴性的。一项关于特异性小分子受体酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的Ⅱ期临床研究[14]，纳入的复发性SCLC患者中大约有70%的患者高表达c-Kit基因，但是伊马替尼并没有得出阳性结论。同样，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂linsitinib也不能显著提高SCLC患者的OS和PFS[15]。目前，我们正在等待人源化单克隆抗体cixutumumab和dalotuzumab的Ⅱ期临床试验[16]结果。安罗替尼是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体以及c-Kit受体的激酶活性，已被我国药监局批准用于非小细胞肺癌的三线治疗。一项安罗替尼用于SCLC三线治疗的Ⅱ期临床试验结果是阳性的，但研究结果尚未正式发布。

2.2 抗血管生成抑制剂

2.2.1 贝伐单抗(bevacizumab) 血管内皮生长因子(VEGF)在SCLC患者中高表达，可能与肿瘤侵袭、血管生成相关，这为抗血管生成抑制剂治疗SCLC患者提供了理论依据[17]。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，靶向作用于VEGF-A，是目前研究最多的抗血管生成药物，已应用于晚期非小细胞肺癌、结直肠癌的治疗。一项入组了205例广泛期SCLC患者的Ⅲ期临床试验[18]，将患者分为A组(依托泊苷+顺铂)和B组(贝伐单抗+依托泊苷+顺铂)，A组患者用药6个周期，B组用药6个周期后继续使用贝伐单抗维持治疗至疾病进展。A组和B组的ORR分别为55.3%、58.4%，中位PFS分别为为5.7个月、6.7个月，中位OS分别为 8.9个月、9.8个月，生存率分别为25%、37%，说明贝伐单抗+依托泊苷+顺铂治疗可以显著提高患者的PFS，但并不能显著改善OS。该研究提示，可以在广泛期SCLC患者中探索应用抗血管生成抑制剂，尤其是用于维持治疗时。

2.2.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一种多靶点抗血管生成抑制剂，目前已应用于肾癌、胃肠间质瘤、胰腺神经内分泌癌的治疗。一项入组了85例广泛期SCLC患者的Ⅱ期临床研究[19]，评价了舒尼替尼用于依托泊苷+顺铂化疗后维持治疗的疗效，结果显示中位PFS显著提高，OS无显著差异。另外一项Ⅱ期临床研究[20]，评价了舒尼替尼在SCLC患者二线治疗中的疗效，也没有达到期望的结果。除了舒尼替尼之外，其他抗血管生成抑制剂如帕唑帕尼、阿柏西普、沙利度胺、索拉非尼等也在SCLC患者中进行了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验[21]，但都没有显示出理想的疗效。

2.3 Notch信号通路抑制剂 Notch信号通路在肿瘤细胞自我更新、增殖、分化方面具有重要作用，抑制Notch信号通路可以有效抑制肿瘤的生长和转移。δ样配体-3(Delta-like ligand-3，DLL-3)作为Notch受体的重要配体，在SCLC中高表达，目前已作为药物靶点进入研究。Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是一种DLL-3蛋白抑制剂。一项关于Rova-T治疗SCLC患者的Ⅰ期临床试验[22]结果令人欣喜，该研究入组了74例晚期复发的SCLC患者，其中可进行评估的患者60例,研究结果显示，Rova-T二线治疗DLL-3表达阳性SCLC患者的ORR为40%，临床获益率(clinical benefit rate，CBR)为73%；Rova-T三线治疗DLL-3表达阳性SCLC患者的ORR为38%，CBR为77%，说明Rova-T在SCLC的二三线治疗中有很好的疗效。2016年，世界肺癌大会更新了该项研究[23]结果，60例患者的中位PFS为2.8个月，中位OS为4.6个月，1年生存率为18%；在DLL-3阳性表达≥50%的26例患者中，10例获得缓解，中位PFS为4.3个月，中位0S为5.8个月，1年生存率为29%。2018年ASCO公布了一项Rova-T的Ⅱ期临床研究结果，该研究入组199例复发性SCLC患者，结果表明Rova-T在SCLC的三线治疗中有较好的中位PFS和中位OS。Rova-T作为标准依托泊苷+顺铂方案化疗后维持治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。

2.4 Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂 Hh信号通路在胚胎发育过程中有重要作用。研究[24，25]发现，Hh信号通路分子Smo蛋白在RB1和Tp53基因突变的小鼠中可以促进SCLC的形成，而降低Smo则可以抑制肿瘤形成;通过给予小鼠Hh信号通路抑制剂可以减少SCLC的复发， 说明SCLC对Hh信号通路抑制剂敏感。目前，Hh信号通路抑制剂LDE225+依托泊苷+顺铂治疗进展期SCLC正在进行Ⅰ期临床试验。

2.5 Bcl-2抑制剂 Bcl-2基因是最常见的抗凋亡靶点之一, 在SCLC肿瘤组织中高表达[26,27]。Bcl-2抑制剂可以通过与抗凋亡蛋白竞争性的结合，从而释放凋亡蛋白，发挥诱导细胞凋亡的作用。目前，Bcl-2抑制剂ABT-263用于治疗SCLC患者的Ⅱ期临床试验[28]没有看到期望的结果，另一种Bcl-2抑制剂APG-1252正在进行I期临床试验。

2.6 极光激酶A抑制剂 极光激酶A是极光激酶家族成员，为丝氨酸/苏氨酸激酶，是有丝分裂调节因子。Alisertib是一种极光激酶A抑制剂，研究[29]发现其在SCLC模型中有抗肿瘤作用。一项入组178例SCLC患者的Ⅱ期临床试验[30]结果显示，Alisertib与紫杉醇联合治疗晚期SCLC患者的ORR为21%。

综上所述，免疫治疗不但可提高机体免疫系统识别和排除肿瘤细胞的能力，而且对正常组织影响轻微。目前免疫治疗药物的研究热点主要包括免疫检查点抑制剂、IFN和p53肿瘤疫苗。其中，免疫检查点抑制剂是免疫治疗中最有前景的治疗药物。靶向治疗药物如受体酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成抑制剂、Notch信号通路抑制剂、Hh信号通路抑制剂、Bcl-2抑制剂、极光激酶A抑制剂的临床试验正在进行中。其中，Rova-T在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中的效果令人鼓舞，Ⅲ期临床试验正在进行中。随着对SCLC病理机制的深入研究和相关免疫、靶向治疗药物临床试验的开展，给SCLC的治疗带来了新的研究方向。希望通过我们的不懈努力，可用于SCLC一线治疗后复发治疗的有效免疫、靶向治疗药物能早日出现。