牵张成骨术后骨形成不良相关因素及预防的研究进展

陆玉婷，周诺(广西医科大学附属口腔医院，南宁530021)

牵张成骨是一种手术技术，其在截断骨后可控地逐渐分离两个骨断端，通过再生区域牵张的生物力学刺激骨和软组织进行高速率再生，从而在牵张间隙中诱导新骨形成。牵张成骨一般用于骨延长，矫正骨畸形，以及替代继发于感染、创伤和肿瘤造成的骨丢失。牵张成骨延迟期时微创骨质切开的局部创伤可引起炎症反应，导致间充质干细胞从骨髓及骨膜中募集，增殖、分化并生成各种生长因子，如骨形成蛋白2(BMP-2)、转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等[1]。患者经历延迟期之后的牵张速率和频率已基本确定，以每天牵张量为1 mm，每天2～4次，每次0.25～0.5 mm为最佳[2,3]。目前牵张成骨的最佳条件已基本确定，但是部分患者即使在最佳条件也可能发生骨形成不足，需要额外手段来获得骨的稳定再生[4～6]。本研究对牵张成骨术后骨形成不良的相关因素及其预防作一综述。

1 牵张成骨术后骨形成不良的相关因素

1.1 合并症 合并代谢性疾病如1型和2型糖尿病患者可发生骨骼并发症或“糖尿病性骨病”，包括骨质减少、骨质疏松症和低应力骨折等。研究证明，长期糖尿病患者骨皮质厚度及骨矿物质密度降低，可抑制胫骨牵张成骨期间的再生骨形成，并扰乱骨骼完整性和抵抗力[7]。由于1型糖尿病与IGF-Ⅰ缺乏有关，因此这种影响在1型糖尿病患者中更为明显。Fowlkes等[8]以链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠为研究对象，实验组在14天的牵张成骨过程中注射重组人IGF-Ⅰ，CT检测发现实验组骨形成减少现象改善明显，且皮质骨内孔间隙也变小。最新研究发现，糖尿病可损害骨髓来源的内皮祖细胞和循环内皮祖细胞，造成其血管生成功能明显降低[9]。说明糖尿病可通过抑制机体的血管生成能力而对成骨造成不良影响[10～12]。

部分影响营养吸收的疾病如厌食症等除可降低骨密度外，还可能降低骨生长期间的线性增长潜力，从而导致骨形成不良[13]。胃肠慢性炎症和吸收不良可能导致儿童和成人骨代谢改变及骨矿物质丢失，致使发生骨质疏松，最终导致牵张成骨时新骨形成不良[14]。患有囊性纤维化的患者骨量下降，可能会影响骨再生，导致骨形成不良。Henaff 等[15]以携带F508del基因突变的小鼠为研究对象，发现在囊性纤维化电导调节因子(Cftr)基因表达后小鼠可发生成骨细胞功能障碍，最终导致骨质量不佳、骨形成不良。

1.2 用药不当及不良嗜好 预防性使用低分子肝素并不会影响骨折愈合，但是骨折修复与牵张成骨在细节上有不同之处，牵张成骨患者使用肝素预防血栓治疗后会抑制骨形成、增强骨吸收[16]。非甾体类抗炎药对牵张成骨患者骨形成的影响目前仍然存在争议。阿司匹林对破骨细胞的分化成熟及骨吸收功能具有抑制作用，并呈剂量依赖性，具有抗骨质疏松作用[17]。而临床上最常使用的布洛芬对骨折愈合和骨形成几乎没有影响[18]。因此，当长期服用某一类药物的患者要进行牵张成骨手术时，临床医生应将用药情况作为重要影响因素，判断长期服药史是否会对手术效果产生负面影响。动物实验证实，慢性酒精中毒会导致骨质疏松以及骨修复受损[19]；吸烟也被证实可抑制牵引成骨患者的骨形成[20]。因此，戒烟戒酒应作为牵张成骨手术患者必要的术前准备。

2 牵张成骨术后骨形成不良的预防

2.1 手术方法改良 关于牵张成骨手术最权威的手术方法及牵张频率等均来自于1989年Ilizarov最先发表的文献，此后均在其基础上进行改革和创新。随着牵张成骨手术临床应用的增加，临床医生逐渐发现了许多问题，如先天性骨骼短缩患者在进行性下肢延长术外固定器移除后骨折风险更高。Launay等[21]以58例平均年龄为10.1岁的牵张成骨手术患者为研究对象，结果发现有先天性疾病者如延长长度超过初始长度的15%、延迟期不足7天，术后骨折发生率较高；为了避免骨折，该研究提倡尽量不对9岁以下患儿进行牵张成骨，而如果一定要进行手术，则应在放置固定器至少7天后开始行骨延长。如果骨形成体积不足，可以尝试减少每天的牵张长度或进行间歇性压缩牵张，即先过度延长再进行缩短，此种手法也被称为手风琴手法。因间歇性机械刺激可维持再生骨骼的骨量，且通过增加压缩力可促进骨形成，使天然骨中骨矿物质损失达到最少[22]。另外，对于牵张成骨术后骨形成不良的患者可考虑给予髓内钉固定，以缩短固定器的应用时间。Popkov等[23]研究显示，外部接骨术后固定时采用Ilizarov框架固定结合髓内钉可明显缩短固定时间。

2.2 机械转导 低强度的脉冲超声和脉冲电磁场均可在牵张过程中或牵张之后将微范围内的应变传递给骨折断端，从而促进骨再生。Suzuki等[24]使用斑马鱼和金鱼鳞片简化作为裸骨骨骼基质的模型，并认为低强度脉冲超声在暴露后不久可促进破骨细胞凋亡，以加速牵张成骨的骨形成作用。Luna等[25]以30例接受肱骨、股骨或胫骨双侧骨延长手术的患者为研究对象，并于术后第10天开始使用脉冲电磁场刺激一侧，观察脉冲电磁场促进肢体延长过程中骨组织形成和成熟的作用；结果显示刺激牵引位点的一侧骨组织形成和成熟情况均优于未经刺激的一侧，并且具有更高的骨密度，去除外部固定支架的时间也明显缩短；证实脉冲电磁场可促进新骨形成，并有助于缩短治疗时间，对牵张成骨术后骨形成具有重要意义。然而此类物理手段是否对全身有不良影响目前并不清楚，仍需进一步验证。

2.3 局部注射间充质干细胞(MSCs)和生长因子 MSCs对牵张成骨术后骨形成具有重要作用，血小板中含有多种生长因子可影响骨再生，两者相对容易获得并可用于自体，可在手术过程中直接通过离心浓缩而获得。目前关于MSCs和血小板促进牵张成骨术后骨形成的动物实验较多，但临床文献很少。有研究对10例家族性身材矮小患者行双侧胫骨延长手术，观察组骨劈开手术中于截骨部位局部注射自体骨髓抽取浓缩物加富血小板血浆混合物，对照组常规进行手术；结果显示观察组皮层愈合指数减少约15%，认为自体骨髓抽取浓缩物加富血小板血浆注射有助于促进胫骨牵引成骨术后骨愈合[26]。但是关于注射时间是在牵张期之前还是在固定期之前，一次性注射还是多次注射效果更好目前仍存在争议。

2.4 应用双磷酸盐、甲状旁腺激素(PTH)、锂盐 双磷酸盐可促进破骨细胞凋亡、抑制骨吸收，口服或静脉注射双膦酸盐可以提高儿童和成年人的骨密度，通常用于成骨不全的患者[27]。有研究在牵张成骨患者的巩固期给予双磷酸盐，结果显示骨折断端局部骨密度明显升高[28]。PTH在骨的矿化过程中起核心作用，PTH与Wnt信号通路相互作用，从而影响胚胎及出生后的骨骼形成和再生[4,5]。Bikle等[6]发现，PTH无法在缺乏IGF-Ⅰ或其受体的小鼠中通过RANKL/RANK信号通路刺激骨形成，亦无法通过RANKL/RANK增强成骨细胞和破骨细胞之间的信号传导。PTH在临床上主要用于治疗骨质疏松症，但牵张成骨动物实验结果显示PTH具有显著的促进骨代谢合成作用。锂已经被公认为典型的Wnt信号通路的激活剂组分。Wang等[29]对40只成年雄性大鼠进行右胫骨截骨术，其中观察组通过胃管饲法进行锂盐灌胃处理；结果显示，观察组骨密度较高，新骨组织更成熟，再生骨质量更好。全身性药物的使用最主要考虑安全性，在临床应用中需要密切观察。

2.5 骨组织工程技术 骨组织工程技术是指将前体细胞经体外培养扩增后种植于具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的细胞支架上，并结合适当生长因子使细胞在预制形态的三维支架上加速生长，然后植入骨缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修复骨组织缺损的目的。

综上所述，长期糖尿病患者骨皮质厚度及骨矿物质密度降低，可抑制牵张成骨期间的再生骨形成，并扰乱骨骼完整性和抵抗力；部分影响营养吸收的疾病如厌食症等除了降低骨密度之外，还可能降低骨生长期间的线性增长潜力，从而导致成骨不良。对牵张成骨手术进行改良，通过脉冲超声和脉冲电磁场促进机械传导，局部注射间充质干细胞和生长因子，全身应用双磷酸盐、PTH、锂盐等药物以及骨组织工程技术等均可改善及预防牵张成骨术后骨形成不良，具有较好疗效。

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