中药注射液调节肿瘤化疗患者免疫功能的临床研究进展*

胡 慧

上海中医药大学附属曙光医院 (上海201203)

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，WHO报道，全世界每年约有超过1000万人死于恶性肿瘤。手术、化疗、放疗是临床上主要治疗方式，其中化疗是一种全身性治疗手段，可以延长大部分患者生存时间，但是有研究显示常规的化疗方案杀伤了机体的正常增殖、分化细胞，可明显抑制恶性肿瘤患者免疫功能，削弱了机体抗肿瘤免疫能力，影响患者的远期生存率[1]。因此寻找有效改善化疗后患者免疫功能的方法对于恶性肿瘤的治疗意义重大。中医博大精深，中医药能够增强机体免疫功能或使紊乱的机体免疫状态恢复正常，其中中药注射液更因使用便捷、作用显著而应用广泛。为求更好的抗肿瘤疗效，现就中药注射液调节肿瘤化疗患者免疫功能的临床研究概况作一综述。

1 肿瘤免疫

1.1 机体抗肿瘤免疫机制 机体抗肿瘤免疫机制复杂，涉及多种免疫成分，包括体液免疫及细胞免疫，两者相互协同杀伤肿瘤细胞。一般认为，抗肿瘤免疫效应以细胞免疫为主，其中T细胞介导特异性细胞免疫，NK细胞和单核巨噬细胞等介导非特异性细胞免疫，这两类免疫细胞相互协作，是抗肿瘤的主要效应细胞。而对病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起重要作用；机体免疫系统针对肿瘤抗原诱导体液免疫应答，产生抗肿瘤抗原的特异性抗体，并发挥抗肿瘤作用。尽管机体的免疫系统可以通过免疫机制发现并杀灭新生的肿瘤细胞，但是肿瘤仍可通过主动和(或)被动机制逃避宿主的免疫攻击。肿瘤演变的最终结果取决于与免疫系统的相互作用。因此，寻找有效提高肿瘤抗原的免疫原性、激发和增强机体抗肿瘤免疫应答、提高肿瘤对机体免疫效应的敏感性的治疗方法，应能有效提高肿瘤治疗效果。

1.2 肿瘤患者化疗后免疫功能的具体变化 目前关于肿瘤化疗对免疫系统的影响存在两种不同的观点，一者认为化疗对于免疫系统存在明显的抑制作用，化疗药物可以导致免疫功能低下或免疫无能；另外一种观点则认为化疗对于免疫系统存在调节作用，机体在化疗后一定程度上实现了免疫系统重建。更多的研究结果提示化疗抑制机体免疫功能，免疫功能变化主要表现[1]为：①淋巴细胞数减少；②红细胞C3b受体免疫复合物(RBC-C3bR)、红细胞免疫复合物花环率明显的下降；③CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低下，CD8+升高，NK细胞活性下降；④Th1类型细胞因子(IFN-γ、IL-2)和Th2类细胞因子(IL-4、IL-10)的浓度均降低；⑤CD4+、CD25+Treg细胞数目较化疗前增多；⑥树突状细胞(DC细胞)浸润的数量明显减少。

2 中医药调节肿瘤患者免疫功能的具体机制

中医药能够有效调节机体免疫系统，不仅能使化疗后的抑制状态在化疗间歇期得到纠正，使机体的免疫状态达到一个最佳点，还能够激发和增强机体抗肿瘤免疫应答、提高肿瘤对机体免疫效应的敏感性，有效降低肿瘤复发，防止肿瘤转移，提高患者远期生存率。中医药调节机体免疫系统有着双向作用，既有促进又有抑制作用，一方面，中医药可以增强细胞和体液免疫功能，促进淋巴细胞、单核巨噬细胞以及造血干细胞的生理功能；另一方面，中药还具有抑制免疫功能的作用，能减少炎性因子的释放，抑制或消除抗体的产生。具体机制[2]可能包括：

作用于T细胞：包括①可以增加CD4+T细胞、γδT细胞毒性及数目；②增强Th1相关细胞因子的表达，促进Th1的成熟，降低IL-10、TGF-β等免疫抑制因子的表达；③减少免疫抑制细胞CD4+CD25+Treg在肿瘤微环境中的浸润。提高NK细胞的数目，增强其活性。可调控DC的抗肿瘤活性和抗原呈递功能，增强DC表面分子的表达以及抑制免疫抑制因子IL-10、VEGF、TGF-β、PGE2等改善肿瘤微环境诱导DCs的不成熟状态。增强经典激活的M1巨噬细胞的毒性作用，而且可以减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润以及免疫抑制因子IL-6、PGE2的产生。降低骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)的数目，改善DC以及巨噬细胞的分化状态，降低免疫抑制因子的水平。体液免疫IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4等降低。

3 中药注射液调节肿瘤化疗患者免疫功能的具体药物

3.1 中药单药提取物

3.1.1 多糖类：黄芪多糖：是黄芪的主要生物活性物质，具有多重生物功效，介导多种体液及细胞免疫，能提高网状内皮系统吞噬功能，增强T、NK、LAK细胞能力，促进IL-22、TNF等细胞因子的产生，提高机体免疫力；同时能够通过调节肿瘤凋亡基因、凋亡相关信号分子、调节细胞周期等机制诱导肿瘤细胞凋亡，具有明显抑制肿瘤细胞作用。吴成军等[3]用黄芪多糖静滴联合化疗治疗晚期胃癌患者，发现黄芪多糖能活化T淋巴细胞亚群，提高NK细胞活性，提高机体免疫力，并能减轻骨髓抑制等化疗毒副反应。

3.1.2 香菇多糖：是从香菇的子实体细胞壁中分离纯化出来的一种多聚葡糖，平均分子量约为500kd。香菇多糖可以增强自然杀伤细胞的活性和淋巴因子的产生，调节机体的免疫功能，间接发挥抗肿瘤作用，同时能抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡起到抗肿瘤活性，并同时具有抗衰老、抗辐射、抗病毒等多种生物活性。李晓利等[4]用香菇多糖注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者，发现香菇多糖能提高患者NK细胞活性、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平，降低CD8+水平，增强患者免疫系统功能，可减轻晚期患者因化疗而引起的毒副反应。

3.1.3 人参多糖:是名贵中药材人参的重要活性成分，人参多糖对于机体的免疫功能有显著增强作用，通过激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞，以及促进相关细胞因子的生成，使机体免疫系统恢复平衡，发挥免疫防御功能；同时通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤浸润和转移、逆转肿瘤细胞多药耐药性等机制起到抗肿瘤作用。徐菊娣等[5]用人参多糖联合化疗治疗晚期胃癌患者，联合治疗组CD3+、CD4+、CD16+、CD56+、CD4+/CD8+均高于单纯化疗组，且人参多糖可以减轻化疗所致毒副反应，增加了患者对化疗的依从性。

3.2 大蒜素 大蒜素是大蒜所特有的生物活性成分，是多种含硫化合物的复合体，具有多种生物学作用，包括抗菌、解毒、调血脂、降血糖、抗肿瘤、清除自由基、提高机体免疫功能等多种功效。研究发现大蒜素可提高体液免疫、细胞免疫以及非特异性免疫,具有显著促进T淋巴细胞转化及增强NK细胞活性的作用。刘文利等[6]研究发现大蒜素注射液能提高卵巢癌化疗患者的CD4+/CD8+比值，降低CD8+细胞数，减轻顺铂化疗毒副反应，提高患者的免疫功能及生活质量。

3.3 薏苡仁油 薏苡仁为中药利水渗湿药，薏苡仁油是从薏苡仁中提取的脂肪油，具有抑制肿瘤增殖、提高机体免疫力的作用。薏苡仁油抗肿瘤的具体机制可能为：干扰肿瘤细胞周期，诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖；抑制血管内皮生长因子蛋白阳性表达，抑制血管形成；调节细胞因子水平，促进淋巴细胞增殖，激活NK细胞，提高巨噬细胞吞噬功能，从而提高机体免疫功能。李颖等[7]用康莱特注射液配合化疗治疗肝癌患者，发现治疗前后CD3+、CD4+有显著差异，证明其可以增强免疫功能，同时可以提高抗肿瘤疗效，降低化疗不良反应。

3.4 华蟾素 是我国传统药材蟾蜍皮经加工提取制成的制剂，具有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚等作用，现代药理研究证实华蟾素具有抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、诱导血管收缩、抗病毒、止痛、增强机体免疫力的作用。华蟾素能增强巨噬细胞的吞噬作用，提高NK细胞和T细胞亚群活性，提高机体免疫功能。卢传辉等[8]用华蟾素联合FOLFOX4治疗进展期胃癌患者，证实华蟾素能提高NK细胞活性、CD3+、CD4+T细胞计数，降低CD8+T细胞计数，改善近期疗效，减轻化疗毒副反应，提高生活质量。

4 复方注射液

4.1 参附注射液 由黑附片、红参经现代加工工艺制作而成的中药注射液，具有回阳救逆，益气固脱的功效。参附注射液含有人参皂甙和乌头类生物碱，能够增强机体免疫力，能缩短化疗后骨髓抑制期，促进骨髓造血干细胞分化增殖，改善骨髓造血微循环，还有抗休克、保护心肌的作用。钟彪等[9]用参附注射液治疗晚期乳腺癌，发现参附注射液可提高患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞值，改善化疗患者外周血免疫功能。

4.2 复方苦参注射液 系苦参、土茯苓、山慈菇苓、五灵脂、何首乌等多味中草药经现代技术加工提取而成的静脉制剂。具有清热利湿，凉血解毒，散结止痛之功效。现代药理及临床研究表明，复方苦参注射中主要成分苦参碱具有提高肿瘤细胞宿主免疫功能，诱导肿瘤细胞分化和促凋亡，抗肿瘤浸润和远处转移，直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤耐药性，抑制肿瘤新生血管形成，降低放化疗毒副反应等作用。王雪琴等[10]用复方苦参注射液治疗宫颈癌化疗患者，发现复方苦参注射液可升高CD4+、CD8+细胞比率，降低外周血中调节性T细胞(Treg细胞)比率，改善患者免疫功能。

4.3 生脉注射液 由人参、麦冬、五味子炼制而成，具益气养阴，复脉固脱的功能。临床研究表明生脉注射液可提高机体适应性，增强机体免疫功能，提高白细胞水平，促进造血系统的功能。生脉注射液在抗肿瘤方面也具有其独特的作用，不仅可以促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，还能在一定程度上抑制肿瘤细胞的黏附、侵袭和转移过程，并且具有抑制肿瘤新生血管形成的作用。此外，生脉注射液还能增加心脏血液供应，改善心肌营养代谢，保护心功能，减少化疗药物引起的毒性反应，提高患者的生活质量。王娟等[11]用生脉注射液联合胸腺肽治疗乳腺癌化疗患者，发现患者T细胞亚群及NK细胞均高于单纯化疗组，骨髓抑制率、心电图异常比率均低于单纯化疗组，提示生脉注射液能提高患者免疫功能，提高患者生活质量，预防和减轻化疗副反应。

4.4 参芪扶正注射液 为党参、黄芪提取物制成的中药制剂，两药伍用具有扶正固本、益气补虚之功效。现代药理研究发现党参中的党参多糖和党参多甙能激发细胞免疫，可促进淋巴细胞转化，增强单核吞噬细胞清除率。黄芪主要含黄芪皂苷和黄芪多糖,二者具有促进T细胞转化、增强机体免疫、提高天然杀伤细胞活性的作用,同时抑制肿瘤细胞增殖及血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减轻化疗不良反应。宋默等[12]研究发现参芪扶正注射液治疗组与单纯化疗组相比，患者NK细胞活性、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均显著高于对照组，化疗毒副反应发生率显著低于对照组，提示参芪扶正注射液能提高患者细胞免疫功能，减轻化疗副反应，改善患者化疗期间生活质量。

4.5 康艾注射液 是黄芪，人参，苦参素三种中药提取物的抗癌制剂。现代药理研究提示人参有效成分为人参多糖和人参皂苷，特别是人参皂苷Rg3、Rg1、Re，能够提高细胞免疫功能，可以增强网状内皮系统吞噬能力,诱导肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤的耐药率，具有非常显著的抗肿瘤作用。黄芪、苦参素功效如前所述，三药相合能够达到益气扶正，增强机体免疫力之效。肖敏等[13]用康艾注射液治疗中晚期结直肠癌患者，发现能够提高患者T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、NK细胞水平，降低化疗不良反应。研究提示康艾注射液可以提高中晚期结直肠癌患者免疫力，保护患者免疫功能；另外，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的不良反应，保护骨髓造血功能，降低心脏受损程度，提高生存质量。

4.6 参麦注射液 由《千金要方》的生脉散衍生方制成，通过超滤法和水醇法提炼人参、麦冬而成，全方共奏养阴生津，益气固脱的功效。两药合用含有人参皂甙、麦冬皂甙及微量人参多糖和麦冬多糖等有效成分，具有增强机体免疫力的作用。周雍明等[14]用参麦注射液治疗恶性肿瘤化疗患者，与单纯化疗者对比，CD3+、CD4+、NK细胞比率、CD4+/CD8+比值升高，差异有统计学意义，提示参麦注射液能提高患者细胞免疫功能。

4.7 艾迪注射液 是运用现代药物萃取及合成方法，以斑蝥，人参，黄芪，刺五加为原料而制成的一种新型中药抗肿瘤制剂，具清热解毒，消瘀散结功效。方中所含的人参皂苷、人参多糖以及刺五加皂苷多糖等可以提高机体免疫力及抗肿瘤能力。耿燚等[15]用艾迪注射液联合FOLFOX4方案化疗治疗大肠癌术后患者，化疗后外周血TT、Th、NK细胞数量及Th/Ts细胞比值均较单纯化疗组显著性升高，Ts细胞数量较单纯化疗组显著下降，提示艾迪注射液能改善患者免疫功能。

综上所述，中医药历史悠久，资源丰富，抗癌药物众多，对恶性肿瘤及化疗后免疫调节有着良好的作用，具有巨大的开发潜力和研究价值。但目前中医药作用于肿瘤免疫的具体机制仍停留于初级研究阶段，如何充分应用现代技术对中医药抗肿瘤的免疫机制进行更深入的研究，获取更有效更便捷的治疗方案，对于肿瘤的治疗意义重大，是我们进一步重点研究的方向。

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