百草枯中毒肺损伤治疗中氧疗的应用研究进展

骆立晖，杨霞，宁宗

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

百草枯(paraquat，PQ)化学名为1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子盐，是一种快速灭生性有机杂环类除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用，能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死，但对非绿色组织以及植物根部无效。因其高效除草、不伤害农作物、价格便宜等特点，成为全球应用最广泛的非选择性、接触型除草剂。然而，PQ对人、畜有极强的毒性，因误服或自服引起急性中毒时有发生，由于目前缺乏特效解毒药及有效的临床治疗，死亡率居高不下，相关报道指出口服PQ中毒致死率50%～70%，成为我国继有机磷农药中毒的第二大农药中毒类型[1]。研究[2,3]发现，PQ对人体毒性较强，人体可通过皮肤、黏膜、呼吸道等多种途径吸收PQ，吸收后PQ可快速分布到全身各组织器官，造成肝、肺、肾等多脏器损伤。PQ急性中毒后以肺损伤最严重，主要原因是PQ进入机体后易被肺组织吸收且在肺组织内大量蓄积，机体代谢后血浆内PQ浓度可明显降低，而肺组织PQ含量无明显改变，肺组织中PQ的蓄积浓度是血液的10～90倍[4]。高浓度PQ可导致急性肺损伤和不可逆肺纤维化，最终导致全身多器官衰竭综合征、呼吸窘迫综合征，进一步导致PQ所致肺损伤患者中毒死亡。PQ所致肺损伤的主要临床表现为低氧血症、进行性呼吸困难、急性肺损伤、急性呼吸窘迫呼吸综合征及肺纤维化等。目前现有的技术及设备可降低PQ中毒患者死于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能障碍综合征(MODS)病死率，但PQ中毒后肺纤维化患者的病死率仍较高。因此，针对PQ中毒后肺损伤的发病机制寻找有效的治疗方法已成为目前国内外的研究热点及难点。呼吸窘迫是PQ中毒后最早、最常见的临床症状，所以对症治疗呼吸窘迫是抢救PQ重度患者生命极为重要的一步。氧疗是目前临床治疗呼吸窘迫的主要方法。但目前临床PQ中毒患者进行氧疗存在一定争议。现将氧疗在PQ中毒后肺损伤中的应用相关研究进展综述如下。

1 PQ中毒后肺损伤患者能否进行氧疗

Keeling等[5]研究发现，给予2.5 mg/kg百草枯+高浓度吸氧(85% O2)的大鼠肺损伤程度高于仅吸入空气的对照大鼠，且Ⅱ型肺泡细胞的损害则更加明显。进一步研究[6,7]发现，氧疗可加重PQ毒性，进一步加重肺损伤程度。PQ致肺损伤的作用机制可能有[8～11]：①氧化应激 PQ中毒后，肺组织大量NADPH被消耗，产生氧自由基、脂质过氧化物、过氧亚硝酸离子(ONOO-)等大量自由基，从而使肺内需要NADPH参与的生化反应中断，从而损伤线粒体导致肺损伤。活性氧簇(ROS)、活性氮(RNS)等能抑制软骨蛋白聚糖的合成，妨碍ATP的合成，进而影响线粒体功能，造成细胞损伤。Liu等[12]研究证明ROS不仅可以通过攻击细胞膜和细胞器来损伤细胞，还能够激活转化生长因子β1(TGF-β1)引发炎症反应，进而造成细胞损伤。丙二醛(MDA)是氧自由基攻击生物膜中多不饱和脂肪酸所形成的的脂质过氧化物，其增加提示器官组织内存在脂质过氧化损伤。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap-1)-核转录因子红细胞系-2p45(NF-E2)相关因子-2(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)(Keap1-Nrf2-ARE)信号通路是近年来新发现的机体抵抗内外界氧化损伤的防御性转导通路[13]，对于抵抗氧化应激保护器官和细胞免受氧化损伤具有重要作用。②过度炎症反应PQ沉积于肺组织后，效应细胞释放大量炎症介质，介导炎症反应；致炎症细胞因子如TGF-β1、TNF-α、白细胞介素6(IL-6)等水平显著升高，一方面炎症因子加剧炎症反应进而加重肺损伤，肺损伤的加重又会引起炎症因子水平进一步升高，另一方面，炎症因子水平升高能够激活Toll受体、MAPK、核因子-κB(NF-κB)等信号通路，从而进一步促进炎症反应，加重肺损伤。TGF-β1可能是肺损伤、肺纤维化病程进展中的主要驱动力量和“总开关”[14，15]。当炎症反应发生时TGF-β1会显著升高，而TGF-β1的升高能进一步诱发炎症反应，正反馈瀑布式扩大炎症反应形成复杂的细胞因子分泌调节网络，进一步加重肺损伤。Wnt/β-catenin信号通路是近几年来新发现的一种信号通路，可能参与PQ中毒后肺损伤的信号转导通路[16, 17]。③细胞凋亡 肺微血管内皮细胞(PMVECs)凋亡是PQ中毒后肺损伤的重要机制。NF-κB通过促进成纤维细胞的转化从而诱导肺纤维化。④钙超载 PQ可导致线粒体膜对钙离子通透性增加，致使线粒体肿胀，从而对细胞造成损伤，进一步加重肺损伤。

正是由于PQ中毒患者肺组织产生大量氧自由基，进一步造成肺部损伤，因此部分研究片面认为，氧疗是PQ中毒治疗的绝对禁忌症。但造成PQ中毒后肺损伤的原因并非只有氧化损伤，产生的自由基除了“氧自由基”，还有脂质过氧化物、过氧亚硝酸离子(ONOO-)等，而且氧化应激致肺损伤仅是PQ中毒后肺损伤的作用机制之一，其它作用机制在PQ中毒后肺损伤中同样也起重要作用。因此，氧分子在PQ形成自由基的机制上固然重要，但并非唯一因素。曹春水等[18]研究发现，自由基对肺组织造成的损伤是肺纤维化的一个重要原因，但不是唯一原因，有可能仅仅起到“扳机点”的作用。PQ中毒患者吸入氧浓度的高低与自由基的产生无明显相关性，严重缺氧可能反而加剧自由基的产生以及组织器官缺血缺氧性损伤，从而进一步加速肺损伤和肺纤维化发展过程、加重肺损伤。曹杰等[19]比较了急性PQ中毒的大鼠分别在常氧、30%、50%氧浓度环境下进行氧疗后肺损伤的情况，结果提示气道给氧可显著减轻PQ中毒大鼠急性肺损伤的程度，其中以30%氧疗浓度效果最好，其大鼠出现肺淤血、水肿现象减弱程度较为明显。Akcilar等[20]造模3 d对急性PQ中毒模型大鼠予2个绝对大气压的纯氧治疗5 d，1 h/d，结果表明高压氧疗组诱导型一氧化氮合酶、氧化应激指数、TGF-β1及肺组织学损伤评分均显著低于常氧环境急性PQ中毒组。说明适度氧疗能改善PQ中毒导致的氧化应激，减轻肺损伤程度。因此，对于PQ中毒患者，在氧疗问题上，不应严格限制氧疗的应用，而应以达到更好的预后为治疗目的、结合临床症状及患者病情综合判断是否需要进行氧疗。

2 氧疗的时机和浓度

人类PQ估计致死量为2～8 g，体重50 kg的成年患者摄入40～160 mg/kg的PQ即可导致死亡，摄入大剂量(≥200 mg/kg)PQ的患者死亡率几乎为100%。因此，对于中毒者，尤其重度中毒者而言，考虑是否吸氧或是利用低浓度吸氧来防止肺损伤、肺纤维化的意义不大，治疗重点为摄入百草枯的剂量判断与中毒者生命维持。对于发生ARDS的PQ中毒患者，延长生命是最主要的问题。此时按照ARDS治疗的氧疗原则、改善低氧血症使动脉血氧分压(PaO2)达到60～80 mmHg或者动脉血氧饱和度(SaO2)达到90%以上非常重要。相关基础研究[20]证明，即使在吸入空气的条件下，PQ中毒大鼠的半数致死量(LD50)为18 mg/kg，而吸入85%氧气的，PQ中毒大鼠LD50只有1.8 mg/kg；PQ中毒小鼠模型分别给与40%、60%、80%、100%浓度吸氧，LD50半数死亡时间随着氧浓度的递增而缩短。可见，中毒初时高浓度吸氧可加重肺损伤程度。蒋臻等[21]研究发现，临床治疗后患者体内PQ大部分得到清除时组织缺氧及相应器官功能障碍的问题突出，此时进行氧疗更为稳妥，更有利于患者的后期治疗。此外，卢中秋等[22]亦提出PQ急性期氧疗能加重肺损伤，后期随肺组织内PQ的排出，进行氧疗可能不会加重肺损伤。

对于摄入量低的PQ中毒者，如果有氧疗的必要，吸入低浓度的氧可能能够降低肺损伤的程度，但是不主张高浓度吸氧，高浓度吸氧可能会加速肺损伤进程，加重肺损伤程度，甚至增加死亡率。对于摄入量高的PQ中毒患者，对症治疗缓解患者临床症状、延长患者生命才是首要任务。

3 氧疗指征

在临床上， PaO2<60 mmHg时即可出现呼吸衰竭引起的中枢神经系统症状。PaO2在50～60 mmHg时人可出现注意力不集中，视力及智力轻度减退，也可以出现兴奋、失眠、头痛等表现；当PaO2<40 mmHg时，上述症状加重，甚至出现昏迷；PaO2<30 mmHg时，出现昏迷；当PaO2更低时，由于缺氧神经系统受到不可逆损伤，有脑水肿、颅内压增高等临床表现。因此，氧疗的指征通常是指出现低氧血症，尤其急性危重症时，如血气分析PaO2<60mmHg或者氧饱和度(SaO2)<90%，应该进行氧疗。

对于PQ中毒后肺损伤患者，大部分研究以PaO2<40 mmHg作为氧疗指征。王永进等[23]报道指出高浓度氧能够加重PQ毒性，故只有在PQ中毒患者PaO2<40 mmHg时考虑进行氧疗，且氧疗并不能逆转肺纤维化。但是根据临床经验可知，以PaO2<40 mmHg作为氧疗的指征，一方面有悖于医学临床常规和氧疗指南，另一方面也不符合医学伦理道德。因此，在临床工作中应适度放宽氧疗指征，结合患者的具体病情来判断是否需要进行氧疗，而不应该过分刻板拘泥于动脉血氧分压是否低于40 mmHg的标准。其实，与其过于强调PaO2，倒不如更多关注PQ患者预后指标[24,25]，如早期动脉血乳酸值和二氧化碳值与患者预后具有良好相关性，可作为预测患者预后的较好指标；24 h尿中PQ浓度>1 mg/mL时，较<1 mg/mL的患者死亡率明显升高；年龄、PQ摄入量、血浆PQ浓度、尿素氮、肝肾功能、代谢性酸中毒、血尿、白细胞尿、蛋白尿等均与PQ中毒后肺损伤患者的死亡明显相关。

Lan等[26～28]通过腹腔注射百草枯制备PQ致急性肺损伤的动物模型，后予以不同潮气量的机械通气进行干预，结果发现低潮气量的机械通气可以显著减轻PQ致急性肺损伤的程度。高渝峰等[29～31]随机将31例急性PQ中毒所致肺损伤且符合上呼吸机指征的患者分为肺保护性通气策略(LPSV)组和传统机械通气组(对照组)，比较两组患者的呼吸机参数以及血气分析指标等，结果发现采用LPSV的治疗方式干预PQ中毒患者，可以在一定程度上显著改善患者的呼吸功能，具有积极的治疗作用，明显改善患者预后，延长患者寿命。因此，急性PQ中毒患者在需要氧疗的情况下采用肺保护性通气策略较其他氧疗方式可能更有利于患者病情的缓解和恢复。

综上所述，在PQ中毒后肺损伤患者的氧疗问题上，判断中毒者是否需要进行氧疗，如需进行氧疗，氧疗时机及浓度，均应根据患者的实际病情做出判断，遵循呼吸衰竭、ALI、ARDS的诊疗指南或规范，不应太过拘泥于氧疗指征而耽误患者救治的最佳时期，延误患者病情。对于PQ中毒者，早期氧疗应该慎重，结合动脉血氧分压以及患者病情综合考虑时候需要进行氧疗。PQ中毒后肺损伤患者进行适度氧疗能改善PQ中毒导致的氧化应激，减轻肺损伤程度。临床治疗后PQ中毒后肺损伤患者体内PQ大部分得到清除时进行氧疗效果较好，需要吸入低浓度氧气来减轻肺损伤的程度。PQ中毒后肺损伤患者的氧疗指征为PaO2<40 mmHg。临床工作中应根据PQ中毒后肺损伤肾功能患者预后指标适度放宽氧疗指征。