2型糖尿病全脑网络的研究进展

卢静，张延军

(大连医科大学附属第一医院，辽宁大连116011)

我国糖尿病流行情况严峻，成年人中糖尿病患病率已达11.6%，而糖尿病前期的患病率较糖尿病更高，达50.1%[1]。糖尿病可伴发广泛的认知功能障碍，其中以学习和记忆能力下降最为显著[2]。认知缺陷虽然多为轻度到中度，但严重影响患者生活质量。糖尿病认知障碍起病隐匿、进展缓慢，甚至有研究表明早在糖尿病前期认知功能就已经受到损伤[3]。全脑网络能够在整体水平上研究大脑各个脑区之间的交互作用，并揭示与认知功能损伤有关的潜在病理生理机制[4]。基于图论的复杂网络分析[5]，为2型糖尿病(T2D)认知功能障碍的早期诊断提供新的思路与参考。本文对基于图论的全脑网络进行简要介绍，并总结分析有关T2D全脑网络的研究进展。

1 基于图论的全脑网络

图论作为脑网络研究的重要工具，可对网络的拓扑结构进行量化，而拓扑结构的改变可以帮助理解大脑功能异常的发生机制[6]。

1.1 全脑网络模型的构建 在图论中，复杂脑网络主要由节点和节点之间的边构成。节点代表的是各个脑区，通常利用图像的体素或自动解剖标识模板[7]来划分；边则通过计算各个节点间的连接关系获得。基于不同模态的成像技术，可以选择不同形式的节点和边，从而构建不同的网络模型。对于结构脑网络，结构磁共振成像(sMRI)可根据各个感兴趣区之间灰质体积或皮层厚度的相关性来定义网络的结构连接[8]；弥散张量成像(DTI)可根据白质纤维的连接数目、密度、概率及各向异性分数等来构建网络模型[9]。对于功能脑网络，脑电图(EEG)通过记录各个电极间诱发的脑电信号从而构建大脑功能网络[10]；功能磁共振成像(fMRI)通过获得不同节点间神经功能活动的时间相关性来进行网络构建[11]；正电子发射断层摄影(PET)则通过测量各个脑区的局部PDG代谢值，进行相关性计算来构建脑PDG代谢网络[12,13]。

1.2 全脑网络分析 目前，应用于全脑网络描述主要有功能分化指标、功能整合指标、节点指标及小世界网络属性(σ)[14]。功能分化指标主要体现大脑对局部信息的处理能力及传递效率，包含聚类系数(Cp)、局部效率(Eloc)及模块化(Q)等参数指标。其中Cp用来描述网络局部信息的传输能力，也是反映网络中各个节点集聚程度的重要指标；Eloc衡量局部区域内信息传递效率；模块Q描述的则是网络模块化的程度。功能整合指标主要体现大脑在整体水平上将各分布脑区信息进行快速整合的能力，包括特征路径长度(Lp)及全局效率(Eglob)等网络指标。其中Lp提示网络中信息传递的最佳路径，既可以节省系统资源，又可以确保信息传递的准确性。Lp越短，脑区间信息传递的速度就越快，Eglob就越高，从而为全脑网络的功能整合奠定基础。节点指标主要包括核心脑区(hub)、介数中心度(Nbc)和节点度(ki)等。其中hub具有较高的介数中心度，可反映大脑的区域特性，有较大的科学研究价值。小世界网络是一种经济高效、最大化节约连接成本的网络模式[15]。与具有同等数量节点及边的随机网络相比较，小世界网络具有相近的特征路径长度及更大的平均聚类系数。将当前研究网络的聚类系数和最短路径长度分别用Cpreal、Lpreal表示，随机网络的聚类系数和最短路径长度分别用Cprand、Lprand表示。如果标准化聚类系数γ=Cpreal/Cprand≥1且标准化特征路径长度λ=Lpreal/Cprand≈1，那么称该网络具有小世界属性。小世界参数σ被Humphries等[16]定义为γ与λ的比值，若网络中σ>1，则认为该网络具有小世界属性。

2 T2D患者结构脑网络的改变

对于结构脑网络的构建，应用较多的主要有sMRI及DTI。sMRI具有较高的空间分辨率，可清楚地显示大脑的解剖结构；DTI可直观地显示各脑区之间的纤维连接。

在高血糖状态下，不论1型糖尿病还是2型糖尿病[17,18]，结构脑网络都可出现损伤。以下主要针对2型糖尿病脑结构网络的相关研究进行描述。2013年，Reijmer等[19]首次基于图论分析法及DTI数据对2型糖尿病患者的结构脑网络进行探讨，发现糖尿病组与年龄、性别及教育程度相匹配的健康对照组相比，局部和全局网络特性均发生了改变，表现在T2D患者聚类系数、全局效率减低，特征路径长度增加；并且还发现T2D患者这些网络指标与信息处理速度相关。2016年，Zhang等[20]基于DTI除发现T2D患者白质脑网络的全局及局部效率减低、特征路径长度增加之外，还发现位于顶叶、额叶及边缘系统脑区的节点效率减低，并且以上指标的改变与认知功能减低有关；另外该研究还利用sMRI测量了T2D患者及健康受试者的灰质体积，发现T2D患者的灰质体积较正常对照组并未发生明显变化，表明T2D患者的白质脑网络损伤可能出现在灰质萎缩之前。这在之前有关遗忘型轻度认知障碍的研究中也发现了类似的改变，即在认知功能减低的过程中，白质受损较灰质更早[21]。Kim等[22]发现，血糖控制不佳的T2D患者白质脑网络失调，主要表现为功能整合指标的改变，而功能分化指标没有明确变化；体现在全局效率减低，特征路径长度增加。并且糖化血红蛋白及空腹血糖越高，全局效率就越低，特征路径就越长。

上述研究表明2型糖尿病结构脑网络的拓扑结构改变主要表现为网络效率减低及特征路径长度增加，并且这些拓扑结构失调与认知功能受损有关。值得注意的是，虽然已有研究表明糖尿病前期患者的解剖结构发生改变[23]，但糖尿病前期结构脑网络是否发生改变仍不清楚，未来研究中应该注意糖尿病前期结构脑网络的变化。

3 T2D患者功能脑网络改变

3.1 基于EEG的全脑网络改变 EEG可以通过头皮表面的电极记录神经元产生的电活动，从而无创性地实时地观测大脑功能的动态活动，并具有较高的时间分辨率。Zeng等[10]将T2D患者分为两组，即伴有遗忘型轻度认知障碍的T2D组与不伴认知障碍的T2D对照组，发现前者的小世界指数较后者减低，在低α频带上伴有遗忘型轻度认知障碍的T2D患者的聚类系数减低、特征路径长度增加。并且MOCA认知评分与聚类系数呈正比，与路径长度呈反比。因此，认为基于EEG的复杂网络标志可以用于跟踪糖尿病患者的认知功能并且可以为糖尿病脑病提供一种新的诊断工具。

3.2 基于fMRI的全脑网络改变 fMRI具有较高的时间和空间分辨能力，可观察到大脑连续的、有组织的脑活动，通过各个脑区之间密切的交互作用，可组成一个反映大脑真实状态的功能网络。在目前糖尿病脑网络的相关研究中，fMRI较多应用于静息态默认网络(DMN)的局部功能网络连接模式。DMN与认知功能密切相关，DMN的连接受损可能预示着神经精神疾病的病理生理基础[24]。已有研究表明T2D患者DMN相关脑区之间的局部网络连接发生改变，例如Xia等[25]发现T2D患者双侧大脑半球DMN脑区间的功能连接显著减低，并认为T2D患者半球间功能连接的改变可能与认知功能障碍有关。Cui等[26]发现T2D患者前DMN的功能连接增加，而后DMN的连接减少，并且表示这种连接改变与认知功能受损及胰岛素抵抗有关。Musen等[27]发现在海马体积没有发生明显改变之前，T2D患者后扣带回与双侧颞中回、右侧额下回、左侧额中回、左侧丘脑等DMN相关脑区的功能连接降低，并且右侧楔前叶和额下回之间的功能连接与胰岛素抵抗指数表现为显著负相关。值得注意的是，局部脑网络连接难以从一个全局的视角解释脑功能的改变，而目前有关T2D的全脑网络的研究仍较少。对于全脑网络，王晓艳等[28]基于fMRI数据对17例糖尿病脑病患者与15例健康志愿者的全脑网络进行构建并分析，发现2型糖尿病患者的全脑网络同正常人一致，仍然具有小世界特性，但与正常对照组相比较其聚类系数变小、特征路径长度增加，提示2型糖尿病脑病患者功能网络的拓扑结构发生了改变。van等[29]不仅发现T2D患者局部、全局效率及聚类系数增高，而且发现T2D患者的局部效率、聚类系数与空腹血糖、糖化血红蛋白呈显著正相关，信息处理速度与最短路径长度成正比、与全局效率成反比。另外该研究还发现P-D患者的网络拓扑结构出现异常，网络参数指标处于正常对照组及T2D组之间，第一次探讨了糖尿病前期患者的全脑网络改变。以上研究表明T2D患者的局部网络连接及全脑网络拓扑结构均出现异常，并且在van等[29]的研究中首次发现了P-D患者的全脑网络改变，但值得注意的是在该研究中T2D的全局及局部效率变化不同于其他相关研究，这可能与数据的选择、成像模态及网络的构建方法不同有关。

3.3 基于PET的全脑网络改变 FDG是大脑惟一可以应用的能量物质，脑PDG代谢显像可以特异及定量地反映大脑PDG代谢特征，FDG-PET数据是构建功能脑网络非常理想的数据源。目前利用PET构建糖尿病脑网络的相关研究不多，Qiu等[30]发现，T2D患者的全脑网络仍存在明显的小世界属性，但脑网络的拓扑结构受损，主要表现为聚类系数减低及特征路径长度增加。除此之外，该研究还发现T2D患者部分核心脑区的分布及介数中心度较正常对照组改变，表明T2D患者不仅全脑网络改变，局部脑区的功能也出现异常。

目前关于T2D的全脑网络研究还处于起步阶段，大部分研究表明2型糖尿病患者的网络拓扑结构受损，但是基于图论的分析存在着许多不一致现象，参数指标的差异限制了神经生理学上的进一步解释。首先，不同影像手段构建的脑网络反映其特定的时空分辨率，不同的数据模态会对拓扑参数结果造成不同影响。其次，不同的网络构建方法会对拓扑参数结果造成一定影响，然而目前构建符合大脑工作机制的全脑网络方法缺乏统一的标准，网络节点和边的定义以及网络构建过程中阈值的选择也难以统一。最后，各研究者选择的患者来源不同也会对结果造成影响，由于其年龄、性别、病情所处时期、血糖水平等差异，使研究结果较难一致，从而反映出T2D脑网络的异质性。基于图论的T2D全脑网络分析，未来还面临着诸多挑战：第一，基于非同构的多模态数据探讨T2D患者结构或功能脑网络连接的关联性仍是未来研究的一个要点。其次，目前研究所构建的脑网络大多为无向网络，虽然分析起来相对简单一些，但有可能忽略脑结构和功能连接中重要的方向信息，之后的研究有必要构建有向的网络连接来帮助理解大脑的功能活动规律。最后，大脑结构和功能的关系密不可分，应尽量将结构和功能相结合从而构建综合的脑网络。通过研究由T2D引起的脑网络拓扑结构的异常改变，可为系统揭示糖尿病脑病的病理生理机制提供新的切入点，并在此基础上作为描述T2D认知功能异常的脑网络影像学标记，为2型糖尿病认知障碍的早期诊断提供新的视角。

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