儿童横纹肌肉瘤48例临床诊治分析

邱艳丽，赵强，闫杰，曹嫣娜，李杰，王会娟，靳燕

(天津医科大学肿瘤医院·国家肿瘤临床医学研究中心·天津市肿瘤防治重点实验室·天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060)

横纹肌肉瘤(RMS)是间叶组织来源的恶性肿瘤，在儿童颅外实体肿瘤中仅次于肾母细胞瘤和神经母细胞瘤位居第3位，与儿童神经母细胞瘤、淋巴瘤、原始神经外胚层瘤同属于小蓝、圆细胞肿瘤组[1]。在中国儿童肿瘤中，RMS约占6.5%[2]，男性发病率略高于女性，约1.5∶1[3]，RMS最常见的组织学类型为胚胎型RMS(ERMS)、腺泡型RMS(ARMS)[4]。原发部位以头颈部居多，其次为躯干、四肢及泌尿生殖系统。其临床表现多样，异质性强，预后与肿瘤原发部位、大小、压迫及侵犯周围组织、器官程度、年龄、病理类型有关[5]。本研究拟回顾性分析RMS患儿的临床诊治特点，以提高临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2007年1月～2013年12月本院收治的RMS病例48例，男30例、女18例，男女之比为1.7∶1；发病年龄4.6～158.2个月，中位年龄55.5个月；发现异常症状至就诊2 d～20个月；均无家族史。纳入标准：临床资料完整；经病理检查诊断为ERMS或ARMS；随访记录完整可靠；死亡病例死亡原因与肿瘤有关。

1.2 诊断方法 收集患儿的病历资料，分析诊断方法，包括：血、尿、便常规，胸片、心电图、儿科血凝常规；电解质、肝肾功能和乳酸脱氢酶；原发瘤灶部位B超(头颈部除外)、增强核磁或CT检查，胸部CT、头颅MR、全身PET-CT，必要时行骨扫描(伴远处转移时)；骨髓常规检查，若血常规异常或骨髓常规发现肿瘤细胞，行骨髓活检病理检查。若肿瘤长于眼眶、中耳、鼻腔、鼻窦、鼻咽、颞下窝、翼腭、咽旁区等脑脊膜旁区域，行脑脊液检查；形态学、免疫组化等病理组织检查。预后良好位置：指眼眶、头颈(除外脑膜旁区域)、胆道、非膀胱和前列腺区泌尿生殖道；预后不良位置：膀胱和前列腺、肢体、脑膜、背部、腹膜后、盆腔、会阴部/肛周、胃肠道和肝脏[6]。危险度分度采用美国儿童肿瘤研究组(COG)危险度分组标准[7]。RMS分期：国际儿科肿瘤研究协会根据治疗前基于影像学制定的临床分期系统(TNM-UICC)及国际RMS研究组(IRS)根据术后-病理制定的临床分组系统。

1.3 治疗方法 48例患儿均接受手术、化疗治疗，其中19例加放疗。低危患儿入院行一期手术切除治疗，术后第0、6、12周给予VCP方案，第3、9、15周给予IEV方案，完成全部化疗方案后行局部放疗。中、高危患儿评估病情，无法一期手术者可先行化疗或放疗降低瘤负荷后行手术切除，术后第0、6、12周给予AVCP方案，第3、9、15周给予IEV方案，第18周给予CV方案+放疗；放疗采用多次较长期小剂量治疗，放疗剂量36～50.4 Gy；第21周行二次手术，第22、28周给予VCP方案，第34周给予VEP方案，第25、31、37周给予DE*V方案，中危患儿停药，高危患儿继续化疗6个周期后停药。VCP方案:长春新碱1.5 mg/m2，第1、8天；环磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；顺铂90 mg/m2，第1天。IEV方案：异环磷酰胺1.5 mg/m2，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天；长春新碱1.5 mg/m2，第1、8天。AVCP方案：阿霉素30 mg/m2，第1、8天；长春新碱1.5 mg/m2，第1、8天；环磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；顺铂90 mg/m2，第1天。DE*V方案：放线菌数D 12 μg/kg，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天；长春新碱1.5 mg/m2，第1、8天。

1.4 随访 随访至2016年12月，肿瘤转移与未转移患儿生存期为患儿开始治疗至死亡或最后随访的时间。无进展生存即无疾病进展。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。生存率比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断结果 肿瘤原发部位：躯干及四肢23例、眼眶6例、膀胱6例、泌尿生殖系统(除膀胱、前列腺)6例、头颈部5例、脑膜旁2例；ERMS 40例(83.3%)、ARMS 8例(16.7%)；预后良好部位17例，预后不良部位31例；转移13例，其中肺转移4例、局部淋巴结转移6例、远处淋巴结转移1例、骨转移2例；COG分度为低危14例、中危22例、高危12例。临床分期Ⅰ期17例、Ⅱ期15例、Ⅲ期4例、Ⅳ期12例。

2.2 治疗结果 48例患儿中手术完整切除42例，未完整切除6例。未完整切除的6例中2例男性患儿肿瘤侵犯尿道内口及尿道，家属拒绝尿道改道手术，仅行肿瘤部分切除术；另2例男性患儿肿瘤严重累及膀胱三角区，无法完整手术切除；1例女性患儿肿瘤位于盆腔，明显挤压右髂外血管，同时伴有双肺转移，无法完整剥离肿瘤组织；另1例女性患儿肿瘤位于颌面部伴多发骨转移、肺转移，肿瘤对化疗不敏感，行部分切除术。6例未完整切除患儿全部死亡，其中2例发生远处转移，4例肿瘤进展。42例完整手术切除者5年总生存率、无进展生存率分别为83.3%(35/42)、78.6%(33/42)。随访至2016年12月，48例患儿生存35例(72.9%)、死亡13例(27.1%)，中位生存时间为53.5个月。生存的35例患儿中复发2例。48例患儿5年总生存率及无进展生存率分别为72.9%(35/48)、68.7%(33/48)。发生转移的患儿5年生存率为38.5%(5/13)，远低于未转移患儿的5年生存率85.7%(30/35)，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

儿童RMS是间叶组织来源的恶性肿瘤，恶性程度高，进展迅速[3]，在儿童实体肿瘤中占第4位[8]，是最常见的儿童恶性软组织肉瘤。目前有两大系统对RMS进行分期。TNM及国际RMS研究组(IRS)系统。TNM分期系统基于治疗前影像学异常，根据肿瘤原发位置、大小、区域或远处淋巴结转移及肿瘤局部侵犯程度及远处转移情况进行分期，而不需要病理证实，分期可能不够准确。IRS分期系统自1972年至今一直使用。此分期基于手术的切除范围但并不包括重要的预后影响因素，如肿瘤大小和淋巴结转移[9]。因此，结合IRS术后-病理分期，有助于危险度分组[2]。

儿童RMS常发于头颈部、泌尿生殖道及四肢，四肢发病的儿童年龄稍大，且肿瘤多为预后不良的ARMS；少见的发病部位包括消化道、胸壁、阴道/肛门部及腹腔(腹膜后及胆道)[10]。RMS约占0～14岁儿童恶性肿瘤的3.5%，青少年及15～19岁年轻人恶性肿瘤的2%，超过一半在10岁前发病。发病年龄为RMS预后的影响因素[11]。此外，RMS基本组织学类型为ERMS和ARMS。ERMS又称预后良好型，最常见，大约占RMS的60%，好发于头颈部、泌尿生殖道、腹膜后；葡萄簇状细胞型和梭形细胞型均属于ERMS。ARMS为预后不良型，约占RMS的20%[3]，好发于四肢，尤其前臂、股部，其次为躯干、直肠周围、会阴部，侵袭性强、恶性程度高；剩余20%为未分化型，通常无肌细胞分化征象。约80% ARMS存在染色体易位t(2；13)(q35；q14)或t(1；13)(q36；q14)。这两种易位分别形成了相应的融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR。其中，PAX3-FKHR融合蛋白与预后不良相关[7]。

目前，综合治疗包括化疗和手术，有或无放疗，已经成为RMS推荐治疗方案[12]。大部分局部RMS经过综合治疗可治愈，5年生存率超过70%[13]。超过5年无病生存的患儿很少复发，大约9%的患儿发病10年左右出现终点事件，但发生在预后不良部位的患儿最初手术时局部残留或诊断时已发生转移的容易复发[14]，且预后较差。发生转移的患儿中，ERMS较ARMS预后良，局部淋巴结转移的ARMS患儿预后更差，应给予局部放疗治疗[15]。大部分RMS患儿接受放疗治疗(Ⅰ期ERMS除外)以期局部控制及改善预后。放疗的效果受原发肿瘤局部病灶情况的影响，辅助放疗的剂量取决于化疗前手术的完整性及新辅助化疗后延迟手术的情况[1]。相反，相比COG的治疗理念，欧洲试图避免辐射或应用较低的辐射剂量。最近的一项研究发现，在保守手术加近距离放射治疗(内部放疗)提高了患儿预后[16]。

据报道，国际RMS研究组分组RMSⅠ组、Ⅱ组、Ⅲ组的无进展生存率分别为83%、86%、73%(P<0.05)[17,18]。但Ⅳ期RMS长期生存率低于30%。在RMS的治疗中局部治疗很关键并且影响预后。术后病理边缘(微观完整、微观不完整、宏观完全切除)决定了切除质量，是危险分层的要点之一。近年来，局部RMS最初手术切除不完整者逐渐局部复发，外科手术和放疗有助于局部控制，但各有优缺点。当疑诊RMS时，最初手术切除是预后的重要决定因素。因此，在不影响局部脏器功能的前提下首先考虑完整切除肿瘤。本研究结果表明手术范围明显影响患儿预后。

目前国内儿童RMS的预后尚可，ARMS和转移复发患儿的疗效仍有待提高。采用多种检查手段早期确诊，及早给予临床干预。对于就诊时已发生转移、复发及检测预后不良因素存在时积极通过多学科协作综合治疗策略应用，以期进一步改善儿童RMS的远期预后。

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