我国非小细胞肺癌分子靶向治疗的现实问题及应对建议

李怀东，刘淑磊

在中国，肺癌已经成为恶性肿瘤中发病率和病死率居首的疾病。其中，80%以上为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。 肺癌确诊时大多数已属于中晚期，存活时间一般不超过1年，而5年存活率也仅约10%［2］。化疗是肺癌尤其是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最重要治疗手段［3］。然而，化疗虽然对肺癌发挥了重要的治疗作用，但其疗效已经达到一个平台期，即使目前公认的第三代新药联合铂类的化疗方案，其总体有效率也仅为25%～35%，患者的中位生存期为8～10个月［4］。近十余年来，靶向治疗作为一项新的治疗方法，因其可靠的疗效及较轻的不良反应，为肺癌的治疗带来了新的曙光［5］。二十一世纪肿瘤治疗将迈入“一对一”的精准医学治疗时代，其发展方向即“靶向和控制”［6］。

靶向治疗是指针对肿瘤分子生物学的信号转导通路的不同特异性位点，使用与之相结合并发生作用的抗肿瘤药物，来抑制或杀死肿瘤细胞的方法［7］。肺癌靶向治疗最具有代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的络氨酸激酶抑制剂 （TKI），EGFR-TKIs是肺癌靶向治疗药物中开发较早、种类最多、应用较成熟的一类药物［8］。EGFR-TKIs对EGFR敏感突变的NSCLC患者有效，客观缓解率超过 70%，中位无进展生存期及总生存期分别为9～10个月［9］及30个月［10］。 在我国，NSCLC 治疗以 EGFR-TKIs为代表的靶向药物使用越来越普遍。囿于我国医患传统观念、地区经济水平及医学学术水平不同等国情，靶向治疗在我国肺癌治疗领域面临诸多问题。笔者结合临床工作中遇到的一些困境及困惑提出个人浅见。

1 NSCLC患者基因检测及靶向药物选择的现实问题：“两不”现象

目前NSCLC最常应用的靶向治疗为针对表皮生长因子受体 （EGFR）-络氨酸激酶抑制剂（TKI），而使用该疗法应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检查，患者出现EGFR基因突变是使用TKI的应用指征，而对EGFR野生型的患者不建议使用TKI药物。另外，对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和ROS1融合基因的检测［5］。即目前建议所有晚期NSCLC患者均应进行EGFR基因检测，所有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者可将EGFR-TKIs作为一线治疗药物。而对于EGFR野生型患者，没有数据建议一线使用EGFR-TKIs，而IPASS及Ⅲ期临床试验TORCH显示这种策略是有害的［11］。在我国肺癌患者基因检测的比率偏低，2012年—2013年我国检测率仅为30%，2015年达到35%～40%，大医院的比率高一些，但也仅为60%～70%［12］。导致这种现象的原因有医患双方面的原因，部分医师对基因检测的重要性认知不足，患者和家属不了解基因检测的作用，或经济原因不愿检测。目前我国绝大多数中小城市的医院检验科不能够独立开展EGFR基因检测，需要将标本送省会级医院或生物研究所，甚至北京、上海等大城市的生物研究所进行检测。检查费用较昂贵且自费，如果检测EGFR基因突变阳性，后续需要长期服用EGFR-TKIs药物治疗，治疗费用昂贵，在我国也是一个极大的现实问题。目前我国较多使用的靶向药物为吉非替尼（商品名为易瑞沙），即使经过降价后其费用对低收入患者也是沉重的负担（如山东由之前的每月1.5万元到降价后的0.7074万元）。我国另一较常用的靶向药物是厄洛替尼，每月费用近1.88万元。而由齐鲁制药有限公司（海南）成功首仿的吉非替尼 （商品名伊瑞可），每月3盒价格也在0.5万元（每盒约1600～1700元左右）以上。盐酸埃克替尼片 （商品名凯美纳）每月价格在0.4万以上（每盒1000元以上，每月4盒）。因此，现实生活中，NSCLC确诊并告知患者后，大多数低收入患者是拒绝选择标本进行EGFR基因检测的。印度生产的“吉非替尼”仿制药物（网上或各种途径销售的印度版吉非替尼，每月服用1瓶价格在1000～1800元之间），由于价格相对较低，导致临床存在NSCLC尤其是肺腺癌患者选择直接服用印度仿制版吉非替尼的现象。不进行EGFR基因检测、不服用正版吉非替尼（简称“两不”），这种肺癌领域中不正规的靶向治疗乱象，不仅违背NSCLC的临床治疗原则，而且对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向治疗，会增加EGFR野生型患者疾病进展风险［13］。其原因固然是和我国一些地方经济水平低、居民收入低有密切关系，但是，患者由于各种原因直接“盲服”印度仿制药吉非替尼，临床医师对这种现象“不劝阻”的态度，也是这种乱象存在的原因之一。

2 NSCLC靶向治疗与化疗选择亟待解决的两个问题

对于EGFR突变的NSCLC患者，荟萃分析显示［14］，TKI（厄洛替尼和吉非替尼）的 PFS 或二线PFS获益均优于化疗；研究证实，无论哪个阶段，TKI的PFS均优于化疗。由此可见，TKI（吉非替尼）在EGFR突变肺腺癌患者中的重要治疗地位。目前NSCLC治疗面临两个亟待解决的问题：TKI与化疗联合应用对后续的疗效影响；TKI与化疗的应用顺序对后续的疗效影响。

靶向治疗在肺癌领域获益的同时，研究人员开始探索靶向治疗与传统化疗联合对NSCLC后续治疗的疗效影响。EGFR-TKIs联合化疗治疗EGFR基因突变患者，初期研究的结果仍未定论（如吉非替尼联合化疗不能为患者带来更多的获益［15］），其后开展的一些临床研究对吉非替尼联合化疗获益多持肯定意见（吉非替尼联合传统一线化疗药物可以提高疗效［16］）。然而，临床上对EGFR基因突变的患者给予化疗联合靶向治疗，在晚期NSCLC治疗中是有疑问的。由于吉非替尼对EGFR基因突变的患者治疗有效率为60%～80%，而中晚期肺癌标准含铂两药化疗的有效率为30%，如果同时给予两种治疗药物，其均作用于同一类癌细胞，难以分辨是何种药物起效，或者是何种药物起主要治疗效果？化疗的作用会不会掩盖了靶向药物的作用？化疗会不会直接或间接地使EGFR-TKIs的相应靶点表达下调或消失而影响其疗效？这直接影响医师对两种药物治疗效果的判断，进而影响后续治疗决策的制定。另外，两类药联用至癌细胞耐药进展时，只会留给临床医师更少的选择余地。而两类药先后使用至少对临床医师有疾病进展时有备用的另一类药物的选择。两类药有效率的先后相持无疑对疾病的总生存期有更好的效果。

再者，TKI与化疗的应用顺序影响后续的疗效。化疗/二线TKI方案对比TKI/二线化疗方案孰优孰劣，不同的研究有不同的结论［17］。无论TKI之后实施化疗还是化疗之后实施TKI，主要影响因素有肿瘤恶化、药物不良反应和患者意愿（包括营养不良、健康状况恶化、肿瘤增大、转移等）。在初始治疗（TKI或者化疗）失败之后，换另一种治疗是合理的。

3 对策建议

基于以上考虑，笔者认为两种治疗方法序贯给予更为合理。正如专家共识推荐：对于EGFR基因突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFRTKIs。EGFR-TKI耐药后，只有对于快速进展的患者，推荐停用 EGFR-TKIs，改用化疗［5］。 这种序贯治疗的优势在于，可以充分发挥两种药物的最大治疗效果，便于医师掌握患者的治疗反应，及时做出治疗调整，最大限度地延长患者的生存期。对EGFR基因突变的晚期NSCLC治疗，临床常见不依据专家共识而采用先化疗后TKI的治疗顺序。医师可能强调化疗而淡化基因检测和靶向治疗，明确晚期肺癌诊断后首先给予化疗，仅在化疗期间或结束时才告知患者相关靶向治疗或患者从别的途径得到相关靶向治疗信息，后续选择靶向治疗，这种有意不进行基因检测和靶向治疗而先进行化疗的做法，是和晚期肺癌临床研究结论和专家共识相违背的，完全是利益至上的做法。当然，对非晚期NSCLC也可先化疗继而靶向治疗［16］，与专家共识是不抵触的。这种情况常见于对晚期NSCLC患者一线化疗有效后（标准化疗4～6周期），有EGFR基因突变者可选择 EGFR-TKIs 进行维持治疗［18，19］。 因为中晚期NSCLC肺癌患者的放化疗最终几乎完全失败，故上述先化疗后靶向治疗的治疗策略应该理解为因各种原因一线没有靶向治疗而给予化疗后有效的补充推荐方案。需要强调的是，如果首选化疗，期间治疗效果评价差（如疾病进展），有EGFR基因突变者应立即转换为EGFR-TKIs进行治疗。实际上，先化疗后靶向治疗对有EGFR基因突变的晚期患者有延误治疗的潜在风险。

分子靶向药物的出现，开辟了肺癌治疗的新领域，与传统化疗相比具有无可比拟的优越性，正在成为肺癌临床标准治疗的重要组成部分。准确把握分子靶向药物应用标准、治疗时机及方式，关系着分子靶向治疗在肿瘤治疗实践中是否收益最大化。针对患者个体“一对一”获得最大临床效果，已成为肿瘤治疗领域的关注热点［20］。分子靶向治疗在给肺癌治疗带来机遇的同时，也带来更多挑战与思考——如何选择合适人群？如何把握应用时机，获得最大收益？如何与放化疗合理组合？如何调整后续治疗策略（最佳获益人群、时间、顺序等）等诸多现实问题仍有待进一步研究。总之，通过多学科全程合作、多方法合理配合，协同开展个体化治疗，才能发挥分子靶向治疗的最佳效果和最小伤害。

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［2017－09－15 收稿，2017－10－12 修回］