左孟西旦降低老年严重脓毒血症和脓毒性休克患者病死率的Meta分析

董 云 李 辉 韩 瑞 胡小倩 白素格

(河北医科大学附属邢台市人民医院，河北 邢台 054001)

脓毒血症是临床常见的致命性和医疗支出高昂的疾病，老年患者中尤其常见，且不同程度地影响患有癌症和潜在免疫抑制的患者。严重脓毒血症与脓毒性休克引起的急性器官衰竭常常导致致命的后果，如心衰导致的病死率一直居高不下〔1〕。研究降低脓毒血症与脓毒性休克合并心力衰竭患者病死率或者改善老年患者症状的有效治疗途径迫在眉睫。左西孟旦是新近研发的一种钙离子增敏剂，通过发挥独立于β-肾上腺素能的强心作用而治疗失代偿期心力衰竭，具有增强心肌收缩能力、扩张血管、保护心肌、抑制心室重塑的作用机制，不仅能改善心衰患者血流动力障碍，并且不增加心肌耗氧量，不影响心脏的舒张功能，在一些难治性心力衰竭治疗中疗效明显〔2〕。但对于左孟西旦能否降低严重脓毒血症与脓毒性休克患者的病死率，学界未达成共识，本研究采用Meta分析的方法对左孟西旦能否降低严重脓毒血症与脓毒性休克老年患者的病死率的研究进行定量分析，评价左西孟旦的临床疗效，为临床治疗和基础研究提供循证医学证据。

1 资料和方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究设计 ①随机对照研究；②左西孟旦与其他干预措施的对比；③严重脓毒血症和脓毒性休克；④研究设计合理，统计方法正确；⑤文章中明确给出病死率数据，或可以通过文中提供的数据进行计算。

1.1.2研究人群 年龄≥18周岁，国籍、种族不限。

1.1.3排除标准 ①重复发表的文献；②研究设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；③原始数据不全或未能索取原始数据；④仅有摘要的会议汇编等。

1.2文献检索策略 计算机检索PubMed，EMbase，The Cochrane library(2018年第1期)，CBM，CNKI，WanFang数据库，搜集左西孟旦降低严重脓毒血症和脓毒性休克患者病死率的相关研究，检索文献均为自建库至2018年1月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括levosimendan、severe sepsis、septic shock、randomized controlled trial。中文检索词包括左西孟旦、严重脓毒血症、脓毒性休克及随机对照试验等。

1.3文献筛选及资料提取 由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如意见分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料应尽量与原作者联系予以补充。文献筛选是首先阅读标题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括标题，作者，发表时间，文献来源等。②研究对象干预措施的具体细节。③偏倚风险评价的关键要素。④结局指标和测量结果数据。

1.4文献质量评价 运用Cochrane Reviewer′s Handbook文献质量评价方法评价纳入研究质量，即随机方法，分配隐藏，盲法，失访与退出，全部满足这4条质量标准的文献，发生偏倚的可能性小，则为A级研究；1项或以上标准未描述的文献，发生偏倚的可能性为中度，则为B级研究；有1项或以上标准未使用的文献，发生偏倚的可能性大，为C级研究。

1.5统计学分析 文章运用RevMan 5.3统计分析软件，计数资料用相对危险度(RR)为效应指标。首先采用I2检验对研究进行统计学异质性分析。若纳入研究统计学同质性检验P>0.1，I2≤50%，则表示纳入文献间的异质性小，采用固定效应模型进行数据分析，若纳入研究统计学同质性检验P≤0.1，I2>50%，则表示纳入的文献异质性大，采用随机效应模型进行数据分析。发表偏倚用漏斗图表示。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检获得相关文献85篇，阅读题目和摘要后纳入76篇文献，然后按纳入与排除标准，最终纳入8篇文献(全为队列研究)，共486例。文献筛选流程见图1。

2.2纳入研究的基本特征 纳入研究均为左西孟旦组和对照组，观察指标均为病死率，其他见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1左西孟旦对严重脓毒血症和脓毒性休克患者病死率的影响 纳入8项研究的分析结果显示，在严重脓毒血症和脓毒性休克患者中应用左西孟旦与病死率降低相关。左西孟旦组病死率为47.3%(116/245)，对照组病死率为58.5%(141/241)，RR=0.81〔0.68，0.95〕，P=0.01，同质性检验P=0.89，I2=0%。见图2。

2.3.2发表偏倚分析 本文采用了漏斗图来检测研究是否存在潜在偏倚。漏斗图未发现明显不对称，表明研究不存在明显的发表偏倚。见图3。

2.4敏感性分析 依次逐一剔除单个研究行敏感性分析，结果显示异质性未发生明显改变，合并效应量仍均具有统计学意义且森林图结构均未发生改变，表明本次研究结果稳健性好。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献的基本情况

图2 左西孟旦与对照组随访死亡率的Meta 分析

图3 左西孟旦与对照组随访死亡率的Meta分析

3 讨 论

脓毒血症属于一种病原菌及毒素侵及人体血流造成的临床综合征，属于严重的全身感染性疾病,当感染后的炎症反应导致器官衰竭时定义为重症脓毒血症，最终会导致患者多器官衰竭，是长期困扰临床医生的恶疾〔3〕。在美国，每年约有75万例重症脓毒血症患者，并且每年以1.5倍的速度增长，其医疗费用达到了惊人的2.2万美元/人，极大的危害了人体健康并且带来了沉重社会的经济负担〔4〕。严重脓毒血症和脓毒性休克导致的心力衰竭常常是导致老年患者死亡的主要原因。

左西孟旦是新型的钙离子增敏剂，作为正性肌力药，同时具备不增加钙超载、不加剧心肌耗氧量和不诱导心律失常，并能改善血流动力学等众多优点。近年来，多项国际心衰指南均已经推荐左西孟旦为治疗心衰的药物〔5～8〕。脓毒性休克相关的低血压原因主要是血管的舒张，其次是感染和炎症应答。此外，严重脓毒血症导致的心衰会加重灌注不足，使得状况进一步恶化。这种情况在脓毒性休克患者中的发生率达到了40%～50%，并伴随更高的病死率〔9〕。所以，临床上有研究将左西孟旦应用于治疗老年脓毒血症及脓毒性休克患者的心力衰竭，Torraco等〔15〕的研究表明，左西孟旦降低脓毒血症及脓毒性休克的病死率优于标准治疗组，但方明星等〔11〕的研究却持相反意见。

本次研究所纳入的8篇文献均为随机对照试验，总体样本量大，文献质量较高，敏感性分析和发表偏倚分析显示本次 Meta 分析结果稳定，但其仍存在以下局限性：①由于原始研究的限制，未能统一随访时间，未能进行更进一步的研究；②本Meta分析语言限制在中、英文，且纳入的8篇文献皆为英文文献，可能存在潜在的发表偏倚。总之，现有证据表明在脓毒血症标准治疗基础上加用左西孟旦可降低老年严重脓毒血症及脓毒性休克患者心力衰竭的病死率。

1Rhodes A,Evans LE,Alhazzani W,etal.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of sepsis and septic shock:2016〔J〕.Crit Care Med,2017;45(3):486-552.

2Yilmaz MB,Mebazaa A.In vivo and in vitro evidence for pleiotropic effects of levosimendan in the intensive care setting〔J〕.Crit Care,2011;15(4):182.

3Prescott HC,Langa KM,Liu V,etal.Increased 1-year healthcare use in survivors of severe Sepsis〔J〕.Am J Respir Critical Care Med,2014;190(1):62.

4Eissa D,Carton EG,Buggy DJ.Anaesthetic management of patients with severe sepsis〔J〕.Br J Anaesth,2010;105(6):734.

5Thorvaldsen T,Benson L,Hagerman I,etal.Planned repetitive use of levosimendan for heart failure in cardiology and internal medicine in Sweden〔J〕.Inter J Cardiol,2014;175(1):55-61.

6Werdan K,Ruβ M,Buerke M,etal.Cardiogenic shock due to myocardial infarction:diagnosis,monitoring and treatment:a German-Austrian S3 guideline〔J〕.Deutsches Rzteblatt Inter,2012;109(19):343-51.

7Nieminen MS,Buerke M,Cohen-Solál A,etal.The role of levosimendan in acute heart failure complicating acute coronary syndrome:a review and expert consensus opinion〔J〕.Inter J Cardiol,2016;218:150.

8Alvarez EJ,Calvo Vecino JM,Veiras S,etal.Clinical practice guideline (CPG).Recommendations on strategy for reducing risk of heart failure patients requiring noncardiac surgery:reducing risk of heart failure patients in noncardiac surgery〔J〕.Revista Espaola De Anestesiología Y Reanimación,2015;62(7):359-419.

9Li L,Wang J,Chen H,etal.Levosimendan pretreatment inhibits myocardial apoptosis in swine after coronary microembolization〔J〕.Cell Physiol Biochem Inter J Exper Cell Physiol Biochem Pharmacol,2017;41(1):67.

10Alhashemi JA,Alotaibi Q.Levosimendan versus dobutamine in septic shock〔J〕.Crit Care,2009;13(S1):P171.

11方明星，董士民.左西孟旦对脓毒性休克患者血流动力学及心功能的影响〔J〕.中华危重病急救医学，2014；26(10)：692-6.

12Memis D,Inal MT,Sut N.The effects of levosimendan vs dobutamine added to dopamine on liver functions assessed with noninvasive liver function monitoring in patients with septic shock〔J〕.J Crit Care,2012;27(3):318:e1.

13Morelli A,Donati A,Ertmer C,etal.Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock:a randomized controlled study〔J〕.Crit Care,2010;14(6):R232.

14Morellia A,Bouckaert Y,Mélot C,etal.Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression〔J〕.Int Care Med,2005;31(5):638.

15Torraco A,Carrozzo R,Piemonte F,etal.Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock:a randomized trial〔J〕.Biochimie,2014;102(1):166-73.

16Vaitsis J,Michalopoulou H,Thomopoulos C,etal.Use of levosimendan in myocardial dysfunction due to sepsis〔J〕.Crit Care,2009;13(S1):P165.

17Xin W,Li S.Effect of small-dose levosimendan on mortality rates and organ functions in Chinese elderly patients with sepsis〔J〕.Clin Interv Aging,2017;12:917.